Je leest:

Transplantatie, auto-immuunziekten en de overleving van de mens

Transplantatie, auto-immuunziekten en de overleving van de mens

Auteur: | 17 april 2002

Ons afweersysteem is in staat te zien dat nieuwe organismen als virussen en bacteriën ons lichaam binnen dringen. Deze virussen en bacteriën kunnen zich in onze cellen verschuilen. Toch kan het afweersysteem ze zien. Hiertoe wordt een eiwit gebruikt dat ook betrokken is bij transplantatie afstoting en auto-immuunziekten. Hieruit blijkt dat afweer tegen infectie ziekten, auto-immuun ziekten en transplantatie afstoting drie kanten van dezelfde medaille zijn.

In de vierde eeuw na Christus had een rijke koopman koudvuur aan zijn been. Koudvuur ontstaat na een infectie en is een soort verrotting van weefsel. Dit was tot voor kort een dodelijke aandoening die alleen te ‘behandelen’ was door amputatie van het been. Twee artsen werden geroepen, Cosmas en Damiaan, die vervolgens de eerst gedocumenteerde transplantatie uitvoerden. Het been van de rijke koopman werd vervangen voor dat van een slaaf (vaak een zwarte slaaf op schilderijen, maar dat was waarschijnlijk voor het effect) (zie afbeelding 1). Dit lukte, althans de koopman werd beter –over de slaaf is niets bekend-, en het is niet verwonderlijk dat Cosmas en Damiaan nu heiligen zijn, zelfs de ‘beschermheiligen van de transplantatie’.

Afbeelding 1. Koopman na beentransplantatie door Cosmas en Damiaan

Transplantatie van organen of andere lichaamsdelen gaat dus niet zomaar. Dit is vreemd. Waarom zou er in de evolutie een systeem ontstaan zijn die ‘uitwisseling’ van weefsels tegenwerkt of afstoot? Transplantaties werken wel goed tussen eeneiige tweelingen. Blijkbaar zijn er grote verschillen tussen organen van niet nauw verwante mensen (of dieren). Transplantaties zijn normaliter alleen goed mogelijk als de ontvanger van het orgaan de rest van zijn/haar leven pillen slikt die het afweer systeem onderdrukken. Als die even niet geslikt worden, dan wordt het orgaan afgestoten.

Zien door het afweer systeem.

Dit houdt in dat ons afweer systeem ‘ziet’ dat een orgaan van een ander iemand is, dat het ‘lichaams vreemd’ is. Hoe is dit mogelijk? Eigenlijk moet de vraag iets anders gesteld worden. Gedurende ons leven worden we steeds geïnfecteerd door allerlei bacteriën en virussen. Het lichaam (beter, ons afweersysteem) staat steeds klaar om dit soort infecties te herkennen en dan te doden. Maar, hoe weet ons afweer systeem wat voor soort infectie ons lichaam gaat binnendringen? Het kan immers niet in de toekomst kijken.

Hoe kan het afweersysteem dan wel ‘kijken’? In principe kunnen cellen en moleculen niet kijken. Moleculen kunnen wel herkennen. Natuurlijk herkennen ze geen bakstenen of fietsen, maar andere moleculaire structuren. Eiwitten bijvoorbeeld worden uit aminozuren gemaakt. De volgorde van de aminozuren bepaald hoe een eiwit eruit ziet en hoe het werkt. Herkennen houdt in dat een molecuul precies past op een ander molecuul. Ze plakken dan –tot op zekere hoogte- aan elkaar en dit kan je ook herkenning noemen. Immuun moleculen doen dit door een perfecte ‘plak’ met een doeleiwit (b.v. een virus) te maken.

Nu zijn er twee systemen in onze afweer die zo’n perfecte plak kunnen maken..In het eerste geval kunnen antistoffen zich aan bacteriën en virussen binden (de perfecte plak) en de binnendringer zo inactiveren. Antistoffen worden door een bepaald type witte bloedcellen, de B-cellen, gemaakt en uitgescheiden in het bloed. Door vaccinatie tegen bijvoorbeeld rode hond of meningitis worden alvast antistoffen in je lichaam aangemaakt zodat je ze al hebt klaarliggen als je echt geïnfecteerd wordt. Dit voorkomt dat de infectie zich over het lichaam verspreidt. Het tweede systeem dat voor een perfecte plak kan zorgen zijn de killer cellen (een andere witte bloedcellen populatie). Killercellen doden de cellen die al geïnfecteerd zijn met een virus (waar een virus de cel is binnengedrongen). Immers als het virus erg snel is en de antistoffen kan ontwijken , dan kan het in de cel komen. Hier kan het niet meer door antistoffen herkend worden omdat die alleen maar aan de buitenkant van de cel zijn en kunnen werken. Eenmaal in de cel kan het virus zich rustig vermenigvuldigen en van hieruit uiteindelijk alle cellen infecteren en de patiënt doden.

Om dit te voorkomen is er een ander systeem ontstaan. Deze laat aan de buitenkant van de cel een soort vingerafdruk van de eiwitten die in de cel gemaakt zijn aan killer cellen zien. Niet de hele eiwitten worden aan de buitenkant getoond, maar kleine fragmentjes van die eiwitten. Die fragmentjes zitten vast aan de buitenkant van de cel, aan de zogenaamde MHC klasse I eiwitten. Als killercellen die eiwitfragmentjes zien beslissen ze vervolgens of het fragmentje van een virus is (dan cel doden) of niet (dan cel met rust laten)(zie afbeelding 2).

Afbeelding 2. Schematisch overzicht van de wijze waarop MHC klasse I eiwitten een fragment van een ander eiwit binden. Eiwitten worden eerst tot fragmenten afgebroken (door een zgn. proteasoom). Daarna worden ze door een pomp (TAP) in het endoplasmatisch reticulum in de cel gepompt waar de MHC klasse I eiwitten wachten om deze fragmenten naar buiten te brengen. Daar worden ze (haast letterlijk) aan het immuun systeem gepresenteerd. Dit systeem heet daarom ook wel ‘antigen presentatie’.

Worstenbroodjes en transplantaties.

MHC klasse I eiwitten zijn zo gemaakt dat het eiwitfragment als een soort worst in een broodje verpakt is . In afbeelding 3 zie je een MHC klasse I eiwit en een eiwitfragment dat eraan vast zit. Het geheel ziet eruit als een worst in een broodje. Het eiwitfragment is meestal zo’n 9 aminozuren lang en van die 9 aminozuren worden er meestal 2 gebruikt om aan het MHC klasse I eiwit vast gemaakt te worden. Deze aminozuren heten ‘anker residuen’ omdat ze voor de verankering ( het hele fragment) in het MHC klasse I eiwit zorgen.

Dit houdt in dat aan een MHC klasse I eiwit niet alle virus fragmenten kunnen binden maar alleen die fragmenten die de juiste anker residuen (aminozuren) hebben. Nu is een virus ook niet gek. Het zal (onder evolutionaire druk, zoals dat heet) die anker residuen in zijn eigen eiwitten veranderen zodat de fragmenten niet meer in het MHC klasse I eiwit terecht kunnen komen. Hierdoor kunnen de viruseiwitten niet meer aan de buitenkant van de cel getoond worden. Het afweersysteem weet dan niet meer dat de cel geïnfecteerd is en het virus kan zich rustig vermeerderen in de cel en de patiënt uiteindelijk doden.

Afbeelding 3. Een MHC klasse 1 eiwit met eiwitfragment, het lijkt op een broodje worst, alleen is dit 10 miljoen keer zo klein.

Als nu iedereen hetzelfde MHC klasse I eiwit zou hebben, zou de hele mensheid (of aapheid, of varkenheid, of…; dit systeem werkt bij alle gewervelde dieren) uitgeroeid worden. Dit gebeurd niet, we bestaan en dat komt omdat wij allemaal verschillende MHC klasse I eiwitten maken die allemaal verschillende fragmenten van hetzelfde virus aan zijn of haar afweer systeem laten zien. Met andere woorden: als een virus zich veranderd zodanig dat mijn afweersysteem het niet meer kan zien, dan ga ik dood. U, lezer, niet want uw MHC klasse I eiwitten nemen andere fragmentjes van het virus en het virus moet weer opnieuw beginnen met zich te veranderen.

Dat deze MHC klasse I moleculen in de populatie verschillen heet polymorfisme. Polymorfisme van deze MHC klasse I moleculen is de oorzaak van afstotingsreacties bij transplantaties.. In feite ‘ziet’ het afweer systeem van een patiënt allemaal vreemde MHC klasse I moleculen op een getransplanteerd orgaan en ‘denkt’ dat dit orgaan geheel geïnfecteerd is met een virus. Althans, het reageert als zodanig en het resultaat is een massale aanval van het afweer systeem en afstoting van het getransplanteerde orgaan. Tenzij pillen geslikt worden die het afweersysteem van de patiënten onderdrukken (zoals cyclosporine). Een ongunstig bijeffect hiervan is dat transplantatie patiënten veel gevoeliger zijn voor infectie ziekten.

Auto-immuunziekten.

Wat heeft dit alles met auto-immuunziekten te maken? Van belang hierbij is de manier waarop killercellen gemaakt worden. In het rode beenmerg worden ze zo gemaakt dat ze in principe alle eiwitfragmenten herkennen. In de thymus worden vervolgens alle killer cellen gedood die tegen jezelf gericht zijn (dit systeem heet negatieve selectie). Hierbij worden zo’n 90% van de killer cellen gedood. Wat je overhoudt zijn dan killercellen die tegen alles – jezelf = vreemde indringers (zoals virussen) gericht zijn. Zo heb je in principe altijd wel killer cellen die een virus zouden moeten herkennen.

Maar het is duidelijk dat als dit systeem niet perfect werkt, je killer cellen zou kunnen krijgen die tegen eigen weefsels gericht zijn. Dit gebeurt ook en kan dan leiden tot auto-immuunziekten als reuma, suikerziekte of multiple sclerose. De huidige therapie behelst dan ook vaak onderdrukking van de ontstekingsreactie of het afweer systeem. In het eerste geval gebruikt men ontstekingsremmers die vertragend, maar niet genezend werken. Als afweeronderdrukkende therapie zijn recentelijk antistoffen tegen een ontstekingseiwit (anti-TNF) met redelijk succes ingezet tegen reuma.

Transplantatie afstoting en auto-immuniteit zijn dus twee consequenties van onze strijd tegen virussen en andere infecties. Het afweer systeem moet geleerd worden klaar te staan voor nog nooit geziene virussen. Dit gebeurd door afgericht te worden op ‘alles minus jezelf’, wat wel eens fout gaat. Auto-immuun ziekten zijn dan het gevolg. Ondertussen probeert het virus van ‘ons’ te winnen door zich te veranderen en wij proberen van het virus te winnen door ons afweer systeem te verbeteren. Dit heeft geleidt tot polymorfisme; tot verschillende MHC klasse I moleculen bij verschillende mensen. De evolutie heeft natuurlijk nooit op de mogelijkheid van orgaan transplantaties en dus tegen MHC polymorfisme geselecteerd. Immers, MHC polymorfisme is waarschijnlijk zo’n 400 miljoen jaar oud terwijl transplantaties nu minder dan 50 jaar succesvol uitgevoerd worden. Met als grote uitzondering de transplantatie door Cosmas en Damiaan, zo’n 1600 jaar geleden.

Bronnen:

Benham et al., Synthesis and assembly of MHC-peptide complexes. Immunol. Today 16, 359 1995. ‘The Immune system’. Peter Parham. Garland Publishing 2000

Dit artikel is een publicatie van Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI).
© Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI), sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 17 april 2002

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.