Je leest:

Transgene strijd

Transgene strijd

Auteur: | 17 september 2004

Gentherapie zal de weg volgen van menig ander geneesmiddel: een toepassing als doping.

Dinsdagavond 24 augustus. De avond in Athene is net gevallen als het startschot klinkt. Drie Kenianen en een tot Qatar genaturaliseerde Keniaan gaan naar de kop. De eerste blanke die volgt is Simon Vroemen, moleculair bioloog uit Nederland. De finale van de 3000 meter steeple chase, met hindernissen, is begonnen.

Vorig jaar had Vroemen nog beweerd dat als hij in Kenia in de rij voor een pinautomaat staat, er vast twee uit die rij sneller zijn dan hij. Dit jaar was zijn mentaliteit anders. Hij wilde zich niet bij voorbaat neerleggen bij de hegemonie van de Kenianen. Hij zou meegaan.

Na twee ronden versnellen de Oost-Afrikanen. Achterin kraakt het veld. Vroemen gaat echter mee. Vier donkere atleten en dan die blanke Nederlander passeren schijnbaar moeiteloos de waterbak, recht onder de olympische vlam. In de vierde ronde volgt nog een Keniase plaagstoot. Dan verzuurt Vroemen. Hij valt terug en wordt uiteindelijk zesde.

Kuiten

Al twintig jaar domineren de Kenianen en Ethiopiërs de lange afstanden. Deense onderzoekers bewezen in 2002 dat de voorsprong gedeeltelijk is gelegen in het kleine volume van Keniase kuiten. De bewegingsuitslag van kuiten is groot; lopen met lichte kuiten kost minder energie.

Op dezelfde wijze is de sprint het domein van atleten wier genen zijn terug te voeren tot West-Afrika. Sinds de spelen van 1984 in Los Angeles staan er steevast acht donkere atleten aan de start van de 100-meter-finale.

De Oost-Afrikaanse duurlopers en West-Arikaanse sprinters zijn – zeer waarschijnlijk – genetisch in het voordeel. Daar is nu wat aan te doen. Binnen vijf jaar is genetische doping een feit, verwachten deskundigen. En misschien is het er al: het is immers niet aan te tonen.

Anders dan de meeste vormen van doping stond genetische doping al op de lijst voordat het werd toegepast. Sinds 1 januari 2003 staat genetische doping op de zwarte lijst van het wereldantidopingbureau.

Meestal profiteren eerst enkele innovatieve sporters van een nieuw middel, dat daarna verboden wordt. Zo ging het met anabole steroïden en EPO in de jaren tachtig en negentig.

Aan een andere dopingwetmatigheid voldoet gendoping wel: het springt van de kliniek naar de sport. Bekend voorbeeld daarvan is erythropoëtine, vaak afgekort tot EPO. Dit hormoon uit de nieren stimuleert de aanmaak van rode bloedcellen, de zuurstoftransporteurs in het bloed. Begin jaren tachtig ontstond synthetisch EPO als medicijn voor nierpatiënten met bloedarmoede. Eind jaren tachtig was het medicijn al usance in het wielerpeloton.

Schwarzenegger-muis

In de kliniek is gentherapie aan een voorzichtige opmars bezig. Wereldwijd zijn nu ongeveer drieduizend patiënten met gentherapie behandeld, voor aandoeningen als immuundeficiëntie en hemofilie. Vlekkeloos verloopt gentherapie nog niet: een Amerikaanse jongen vond de dood, en bij een Franse experiment kregen twee jongetjes leukemie.

De klinische proeven verkeren nog in een experimenteel stadium, maar dierproeven beloven wereldrecords in de nabije toekomst. Al enkele jaren oud is de Schwarzenegger-muis, die verrijkt is met IGF1. Deze groeifactor zet aan tot spiergroei.

Een slim experiment maakte de prestatieverbetering duidelijk, bij onderzoek voor patiënten met spierdystrofie. Van een groep muizen werd een van beide achterpoten geïnjecteerd met IGF1. Na training waren de behandelde spieren tweemaal zo sterk als de onbehandelde spieren van dezelfde muis. Ook verloren de geïnjecteerde spieren minder snel hun kracht na het stoppen van de training.

Kandidaatgenen

IGF1 is een van de vijf grootste kanshebbers op toepassing via gendoping, volgens de Groningse gentherapiehoogleraar Hidde Haisma. Op verzoek van de staatssecretaris voor Sport en het Nederlands Centrum voor Dopingvraagstukken maakte hij in februari een inventarisatie.

Kandidaat twee is de tegenpool van IGF1: myostatine. Myostatine remt IGF1 en dus de spiergroei. Hier moet het gen dus worden uitgeschakeld. Hoe effectief dat kan zijn, laten Belgische dikbilrunderen zien (van het ras Belgian Blue). De beesten zijn geliefd bij veehouders: ze bezitten meer spiermassa, een steviger skelet en minder vet. En dat zonder enige training, de Belgische dikbilrunderen zijn slome beesten.

Het myostatinegen van deze runderen bevat een fout, waardoor ze geen myostatine-eiwit maken. Dat hebben de koeien overigens te danken aan klassieke veredeling, en niet aan gentherapie of genetische modificatie. Wel zijn muizen met gentherapie behandeld om het myostatine-gen uit te schakelen. Zij werden ook zo gespierd.

Er bestaat zelfs een mens zonder myostatine. In juni meldde de New England Journal of Medicine het bestaan van een Duits krachtpatsertje. Bij zeven maanden kon hij staan, op zijn vierde kon de kleuter halters van drie kilo met gestrekte armen vasthouden. Het olympisch goud bij gewichtheffen in 2020 kan Duitsland bijna niet meer ontgaan.

Is dit het resultaat van de moderne versie van het indertijd beruchte Oost-Duits dopingprogramma? Nee, het is slechts Mendeliaanse overerving. Zijn moeder was een gespierd atlete, met één versie van een foutief myostatinegen. Zoonlief heeft mutaties in beide versies van het gen. Vader is niet bekend bij de medici.

Van kandidaat nummer drie, EPO, kennen we ook een natuurlijke, menselijke versie. Bij de olympische winterspelen van 1964, in het Oostenrijkse Innsbrück, was de Finse langlaufer Eero Mäntyranta ongenaakbaar. Geen enkele langlaufer kon in de buurt komen van de Fin: hij won tweemaal goud.

Later bleek dat die strijd misschien niet helemaal eerlijk was. Mäntyranta had, net als zijn familie, een natuurlijke mutatie in het gen dat codeert voor erythropoëtine. Daardoor maakt hij meer rode bloedcellen aan, en transporteert hij sneller zuurstof van longen naar spieren.

Oppassen

Sporters die extra epo-gen willen inspuiten, moeten wel oppassen. Proeven bij apen leidden bij sommige dieren tot heel dik bloed, waarna bloedverdunners toegediend moesten worden om te voorkomen dat het hart de stroperige vloeistof niet meer kon rondpompen. Andere dieren ontwikkelden ernstige bloedarmoede, omdat na extreem hoge concentraties EPO een immuunreactie optrad tegen de transgene (en eigen) EPO.

Ook gendoping met IGF1 en myostatine is niet zonder risico. Overactiviteit van deze groeibevorderende genen kan tot een tumor leiden. In gezond weefsel zijn groeistimulerende en groeiremmende stoffen in evenwicht. Gentherapie kan dat evenwicht verstoren.

Tevens kan een tumor ontstaan als een nieuw gen midden in een tumorsuppressorgen terechtkomt. Het tumorsuppressorgen werkt dan niet meer, waardoor de kans op ongeremde celdeling toeneemt. Op deze manier kregen de jongetjes in het Franse experiment leukemie.

Marathonmuis

Kandidaat vier uit de Nederlandse studie is de vasculaire endotheel-groeifactor. VEGF zet aan tot vorming van bloedvaten, en dus tot beter zuurstoftransport. VEGF staat op de lijst omdat het al veel in klinische studies wordt toegepast, VEGF-doping zou dus al mogelijk zijn.

Endorfinen bezetten de vijfde plaats. Zij kunnen de pijn verlichten die ontstaat bij zware inspanning, waardoor een sporter langer door kan gaan. Dieren zijn al gentherapeutisch voorzien van endorfinen, maar klinische toepassing is nog niet aan de orde.

De volledige lijst met kandidaat-genen is veel langer. Op de door sportartsen opgestelde Human Gene Map for Performance and Heath Related Fitness Phenotypes staan 104 genen.

Vorige maand kwam er nog een kandidaat bij. Een muis dat het gen krijgt dat codeert voor PPAR-delta verandert direct in een marathonloper. Zonder oefening loopt de marathonmuis 1800 meter achter elkaar, terwijl andere muizen al na 900 meter moeten stoppen. Ook blijft de muis mager, zelfs bij een vetrijk dieet. PPAR-delta vergroot het aantal rode spiervezels, het type dat veel voorkomt bij duursporters. Rode spiervezels verbranden meer vet dan witte.

Naakt DNA Het toedienen van genen kan op drie manieren. Het simpelst is naakt DNA in de spier spuiten. Een DNA-molecuul is tegenwoordig eenvoudig te maken en te kopen. In tegenstelling tot andere celtypen nemen spiercellen ook los DNA op in hun afleesmachinerie.

Efficiënter is het gebruik van een vector, zoals een virus of liposoom. Meestal zijn het – onschadelijk gemaakte – adeno- of retrovirussen. Virussen vormen immers de Trojaanse paarden van de biologie: ze zijn gespecialiseerd in het inbouwen van vreemd DNA. De vectoren worden ingespoten of als aërosol in de longen gebracht.

Veel virussen infecteren echter allerlei celtypen, terwijl gendoping zich richt op een specifiek weefsel. Een oplossing daarvoor is om cellen uit een patiënt of atleet te halen. In het lab krijgen de cellen een nieuw gen, en de genetisch veranderde cellen gaan terug het lichaam in. Dit werkt goed bij botten en pezen.

Van genetische doping wordt vaak gezegd dat het niet op te sporen is. Er zijn wel wat aanknopingspunten. Een spierbiopt bijvoorbeeld. Daarin zal het nieuwe gen of de vector het dopinggebruik kunnen verraden. Een stukje spier weghalen is echter nogal belastend, zeker vlak voor een wedstrijd.

Mogelijk biedt proteomics een oplossing. Dopingcontroleurs zullen dan regelmatig de concentraties moeten bepalen van honderden eiwitten in het bloed van atleten. Een plotselinge verandering in het eiwitprofiel duidt mogelijk op gentherapie.

Ook EPO-gebruik moet op zo’n indirecte manier aangetoond worden, omdat EPO een lichaamseigen stof is. Een plotselinge toename van EPO beïnvloedt het metabolisme, en dat is terug te vinden in de concentratie van aan EPO-verwante eiwitten.

Een sportprestatie wordt bepaald door training, materiaal, psyche, voeding en aanleg. Een eeuw geleden was trainen, en zeker door een professionele trainer, nog hoogst ongebruikelijk – dat was immers oneerlijk. Later verbeterden sporters hun prestaties met beter materiaal: snellere schoenen, lichtere fietsen en efficiëntere schaatsen. En de moderne topsporter zorgt ook voor de juiste mentale voorbereiding en uitgekiende voeding, van koolhydraatmaaltijden tot aan anabole steroïden.

Met genetische doping staat de laatste barrière, aanleg, op het punt geslecht te worden. De Kenianen zijn gewaarschuwd.

Literatuur

Haisma e.a , Genetische doping, NeCeDo (2004) Lee Sweeney , Scientific American (2004) Wang e.a., PLoS Biology (2004) Lee e.a., J Appl Physiol (2004)

Bezoek de website van Bionieuws

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 17 september 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.