Je leest:

Tirools-Hollandse hormonen

Tirools-Hollandse hormonen

Auteurs: en | 1 oktober 2001

In het begin van de 20e eeuw werd vastgesteld dat veel lichaamsfuncties worden beïnvloed door hormonen. Er was een grote belangstelling om die hormonen als geneesmiddel te gebruiken en dus probeerden chemici hormonen uit dierlijke organen te winnen en de structuur ervan vast te stellen. Ook het Nederlandse bedrijf Organon, in 1923 opgericht, was hierin actief.

Het onderzoek stond onder leiding van prof. Ernst Laqueur, mede-oprichter en -directeur van Organon en tevens directeur van het Pharmacotherapeutisch Laboratorium van de Universiteit van Amsterdam. Al aan het begin van de jaren dertig boekte de Amsterdamse groep een succes door de geslachtshormonen testosteron (het mannelijk hormoon), oestron en progesteron (vrouwelijke hormonen) in zuivere vorm te verkrijgen en de structuur op te helderen. Daarna werden in samenwerking met prof. Tadeus Reichstein (ETH, Zurich) de bijnierschorshormonen cortison en hydrocortison geïdentificeerd. Daarvoor kreeg Reichstein in 1950 de Nobelprijs.

Figuur 1. De malariamug. Met behulp van de Oppenauer-oxidatie methode kan het natuurproduct kinine, bekend als anti-malariamiddel, worden omgezet in kinidine, een middel tegen hartritmestoornissen. Bron: KIT, Amsterdam.

Steroïdhormonen

In 1934 werd Rupert Oppenauer, Zuid- Tiroler (toen Oostenrijk, thans Italië) en leerling van Reichstein, door Organon aangesteld om in de groep van Laqueur aan de synthese van deze hormonen te werken. Het zijn alle zogeheten steroïdhormonen. In een steroïdmolecuul zitten drie cyclohexaanringen en een cyclopentaanring (zie testosteron, fig. 2).

Figuur 2. testosteron

Al snel werd duidelijk dat steroïdhormonen belangrijke geneesmiddelen zijn, maar dat natuurlijke bronnen als dierlijke organen en urine ontoereikend zijn om in de behoefte te voorzien. Dus lag het voor de hand ze te maken uit de verwante grondstof cholesterol, die in grote hoeveelheden en zuivere vorm isoleerbaar is uit dierlijk vet (bijv. wolvet) (zie artikel ‘Van scheepjeswol naar vitamine D’).

Een vergelijking van de structuren van cholesterol (fig.3) en steroidhormonen als testosteron (fig.2) laat zien dat cholesterol een lange (acht koolstofatomen) zijketen heeft, die in testosteron ontbreekt. Een tweede verschil is dat cholesterol een alcoholfunctie (-OH) heeft waar testosteron een keto-groep (=O) kent.

Figuur 3. cholesterol

DHA

Met andere woorden, de zijketen van cholesterol moest er af en de alcohol moest geoxideerd. Het eerste was vlak vóór Oppenauer bij Organon aan de slag ging al gelukt. Dat proces heeft een slechte opbrengst (tien procent), maar heeft lang stand kunnen houden. Tot voor kort was het product ervan, dehydroepiandrosteron (DHA of DHEA, fig. 4), één van de belangrijkste steroïdgrondstoffen. Het lag voor de hand om voor de tweede ingreep, de oxidatie van de alcohol in cholesterol of DHA, bekende oxidatiemiddelen te gebruiken, maar die oxideerden ook de dubbele band in het molecuul. Daarom zocht Oppenauer naar mildere methoden. Hij stuitte op eerder werk waarbij ketonen gereduceerd werden met aluminiumalcoholaten. Oppenauer concludeerde dat deze reactie (de Meerwein- Ponndorf-Verley-reductie) een evenwicht is. Dus moest het ook in omgekeerde richting toegepast kunnen worden: geen reductie van een keton tot alcohol maar de oxidatie van een alcohol tot keton.

Figuur 4. dehydroepiandrosteron (DHA)

Oppenauer in 1937 publiceerde (fig. 5). In het artikel wordt de oxidatie beschreven van een zestal steroïden, waaronder cholesterol en DHA. De opbrengsten waren veel hoger (meer dan 80%) dan met de tot dan bekende oxidatiemiddelen. De methode werd geoctrooieerd en droeg in belangrijke mate mee aan de sterke positie van Organon op het gebied van de steroïdchemie.

Figuur 5. Oxidatie / isomerisatie van DHA

Oppenauer-oxidatie

Ook buiten het hormoongebied zijn voorbeelden beschreven van oxidaties volgens de door Oppenauer geïntroduceerde procedure. Zo toonde Woodward aan, dat ook andere metalen dan aluminium gebruikt kunnen worden in de oxidatie. Deze vondst bleek een doorbraak in de bereiding van kinidine. Door chemici van DSM Minera, voorheen ACF, is dit uitgewerkt tot een industrieel proces, dat nog steeds in Maarssen wordt uitgevoerd (fig. 6).

Figuur 6. Tweestaps conversie van kinine en kinidine

Met de door Woodward gewijzigde Oppenauer-oxidatie werd het mogelijk om kinidine, een middel tegen hartritme stoornissen te maken uit kinine. Dit antimalariamiddel wordt al sinds het begin van de vorige eeuw gewonnen uit de bast van de Cinchona-boom (kina), geteeld in tropische plantages. Let op dat bij dit proces de configuratie rond twee koolstofatomen verandert. Reductie en oxidatie staan tegenwoordig tezamen te boek als MPVO-reacties (Meerwein- Ponndorf-Verley-Oppenauer).

Literatuur

M. Tausk, Organon. De geschiedenis van een bijzondere Nederlandse onderneming, Dekker en Van de Vegt, Nijmegen, 1978. R.V. Oppenauer, Eine Methode zur Dehydrierung von sekundären Alkoholen zu Ketonen. I Zur Herstellung von Sterinketonen und Sexualhormonen, Receuil des travaux chimiques des Pays- Bas 56 (1937), pp. 137-144.

Zie ook:

Dijken
KNAW

Dit artikel is afkomstig uit het boek Chemie achter de dijken, een gezamenlijke uitgave van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) en de Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging (KNCV). Het werd in 2001 uitgegeven ter herdenking van het feit dat de Nederlander Jacobus Henricus Van ‘t Hoff honderd jaar eerder in 1901 de allereerste Nobelprijs voor de scheikunde won. Chemie achter de dijken belicht Nederlandse uitvindingen en ontdekkingen op chemisch gebied sinds 1901. In zo’n zeventig bijdragen (voor het overgrote deel opgenomen in Kennislink) wordt de betekenis van de Nederlandse chemie duidelijk voor ontwikkelingen op het gebied van de gezondheidszorg (bijvoorbeeld de kunstnier), de voedingsmiddelenindustrie (onder andere zoetstoffen), de kledingindustrie (bijvoorbeeld ademende regenkleding) of de elektronica (zoals herschrijfbare CD’s).

Dit artikel is een publicatie van KNAW/KNCV.
© KNAW/KNCV, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 oktober 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.