Ik ben blij in een land te zijn dat niet een ander land aan het bombarderen is.’ Zo begon de van oorsprong Nederlandse De Lange haar lezing. Ze zei niet: ik ben blij in Nederland, mijn vaderland te zijn. Later legt ze dat uit. ‘Ik ben meer thuis in New York of in Amsterdam dan in Amerika of Nederland – ik ben een echt stadsmens. Ik heb geen thuisland. Dat is wel een gek gevoel, ja. Als je een tijd in Amerika werkt, verlies je namelijk je Nederlandse taalgevoel terwijl je het Engels nog niet perfect beheerst. Dan heb je geen taal én geen vaderland meer.’

Wereldberoemd

De Lange studeerde biologie in Amsterdam, promoveerde cum laude bij Piet Borst op antigene variatie bij trypanosomen en bezet nu de Leon Hess leerstoel aan de Rockefeller University, New York. Ze formuleert de ‘eenvoudige’ vraag die centraal staat in haar onderzoek. ‘Hoe kan een cel de uiteinden van zijn chromosomen onderscheiden van breuken in diezelfde chromosomen?’ Met het beantwoorden van deze vraag is De Lange wereldberoemd geworden. Zij wist veroudering van cellen een moleculaire biologische basis te geven.

Het uiteinde van chromosomen bestaat uit een ‘rafelrandje’ van repeterend onzin-DNA: de telomeren. Bij elke celdeling verliezen chromosomen een klein stukje van de telomeren. Als de telomeren grofweg gehalveerd zijn, verliezen ze hun beschermende werking en leiden volgende celdelingen tot beschadiging van de chromosomen. Cellen houden daarom op met delen en veroudering treedt in. Telomeren zijn daarmee de begrenzers van de cellulaire leeftijd.

De Lange ontdekte een bijzondere driedimensionale structuur van de telomeren – de t-lus – en een hele serie eiwitten. Een telomeer bestaat uit dubbelstrengs- DNA en een enkelstrengs staartje. De t-lus ontstaat doordat het enkele eindje zich in de dubbele streng wurmt (zie illustratie). De t-lus en de eiwitten beschermen samen het chromosoom- einden tegen afbraak of desastreus ‘herstel’. Dat blijkt bijvoorbeeld uit muizen bij wie het gen voor het TRF2-eiwit uitgeschakeld wordt – één van de eiwitten die De Lange karakteriseerde. In elektronenmicroscopische opnamen van delende cellen is te zien wat er mis gaat. De uiteinden van verschillende chromosomen fuseren met elkaar.

‘Door de uitschakeling van TRF2 denken de cellen dat ze kapotte chromosomen hebben’, vertelt De Lange. ‘Opeens zien ze de losse einden van chrosomen als kapot, en dat proberen ze te repareren.’ Omgekeerd remt overexpressie van TRF2 het herstel van DNA-schade zoals ultraviolette straling die veroorzaakt. De functie van TRF2 is dus om lokaal – aan de uiteinden van chromosomen – de DNA-herstelmachinerie in te tomen. Te korte telomeren luiden het einde van een cel in. Omgekeerd leidt het verlengen van telomeren tot een langere cellulaire levensverwachting. Het enzym telomerase biedt die service. In normale cellen is de activiteit van telomerase minimaal, maar zo’n negentig procent van de kankercellen dankt zijn bestaan aan de enthousiaste expressie van dit enzym.

Oneindige telomeren

Momenteel onderzoekt De Lange in kankercellen de regulatie van telomerase. Dat is een ingewikkeld samenspel tussen verschillende eiwitten. Een langer wordend telomeer bindt steeds meer TRF1-eiwitten (uit dezelfde familie als TRF2). TRF1 ‘meet’ de lengte van het telomeer. Als er te veel TRF1 gebonden is, dwingt het telomerase los te laten. De verlenging stopt en langzaam wordt het telomeer weer korter. Daardoor laten de TRF1-eiwitten los en krijgt telomerase weer een kans. Het proces begint dan weer van voren af aan. De Lange: ‘Op deze manier kunnen cellen de lengte van hun telomeren vastleggen in een heel klein bereik.’

De koppeling tussen TRF1 en telomerase is het eiwit POT1. Dat bindt zowel aan TRF1 als aan het stukje enkelstrengs- DNA aan het einde van het chromosoom. Hoe meer TRF1-eiwitten aan het telomeer gebonden zitten, hoe groter de kans is dat POT1 telomerase verhindert aan te grijpen op het DNA. Kankercellen waarbij POT1 uitgezet wordt, krijgen telomeren met een oneindige lengte.

Eenvoudig is het niet, het in de hand houden van telomeren. Terwijl het veel simpeler kan, schetst De Lange. ‘Waarom hebben we eigenlijk lineaire chromosomen? Waarom ligt het niet gewoon in een ringetje, zoals plasmides bij bacteriën? Ook dan is er uitwisseling van eigenschappen mogelijk.’ Antwoord: dankzij de rechte chromosomen is recombinatie mogelijk. Dat is vooral nodig, zo legt De Lange uit, om retrovirussen en replicerende stukjes DNA, transposons of selfish DNA, af te schudden. ‘Recombinatie kun je beschouwen als noodzakelijke harddisk cleaning.’

Maar rechte chromosomen brengen problemen met zich mee – die moeten telomeren en telomerase weer oplossen. Het grappige is, legt De Lange uit, dat het enzym telomerase afkomstig is van retrovirussen. Het is een zogeheten reverse transcriptase dat bestaat uit RNA en eiwitten. Retrovirussen gebruiken het om hun RNA om te zetten in DNA. In zoogdiercellen is hetzelfde enzym onderdeel van de ‘bestrijding’ van retrovirussen. De Lange wijst op de tautologie: ’De oplossing voor het probleem komt uit het probleem zelf.