Je leest:

Synthetische suikers tegen stolling

Synthetische suikers tegen stolling

Auteur: | 15 januari 2006

“Een mooi spel. Je moet de regels goed kennen om ze dan vervolgens zo veel mogelijk op te rekken en uit te buiten.” Dr. Jeroen Codée heeft het niet over poker, voetbal of beleggen, maar over organische synthese, de tak van chemie waarbij moleculen op maat gemaakt worden.

Het spel, gespeeld met reageerbuizen, kolven, oplosmiddelen en reagentia, vergt precies werken, degelijke chemiekennis, maar zeker ook fingerspitzengefühl, verzekert de onderzoeker bio-organische synthese die promoveerde aan de Leidse universiteit. “Je hebt een doelmolecuul, en dat probeer je in zo weinig mogelijk stappen en zo elegant mogelijk te maken uit eenvoudigere moleculen.”

Codée ontwikkelde nieuwe methoden voor de synthese van suikers, preciezer gezegd oligosaccharides, die een grote rol spelen in de biologie. Als bouw- en voedingsstoffen, maar ook in het immuunsysteem of als signaalstoffen. Eén van de belangrijke oligosacchariden is de bloedverdunner heparine, die medisch veel toegepast wordt om stollingsproblemen te voorkomen. “Het is een miljoenendrug”, weet Codée. In de STW-gebruikerscommissie die zijn promotie begeleidde, zat dan ook onder andere het farmaceutisch bedrijf Organon.

Suikersoep

Oorspronkelijk wordt heparine uit varkenslevers gewonnen. Natuurlijk heparine is een soep van honderden verschillende suikers, maar lang was niet bekend welke daarvan nou het actieve ingrediënt is. Sinds dat in de jaren tachtig is uitgezocht, staat de uitdaging om een synthetische variant te maken. Daarvoor zijn geen varkenslevers nodig, en een synthetische versie zou eventueel door veranderingen actiever of beter bruikbaar kunnen worden.

Op zichzelf lijken suikers zich goed voor de bouwstenenaanpak te lenen, legt Codée uit. Ze bestaan uit aaneenschakelingen van een beperkt aantal monosacchariden, kleine zeshoekige moleculen van koolstof-, zuurstof- en waterstofatomen. Ook andere belangrijke biologische moleculen, zoals eiwitten en DNA, zijn opgebouwd uit aan elkaar gekoppelde simpele bouwstenen. Inmiddels is de synthese daarvan routine, die automatisch wordt uitgevoerd door syntheserobots.

Maar suikersynthese is veel ingewikkelder en nog verre van geautomatiseerd, zegt Codée. “De suikerbouwstenen hebben zes ‘handjes’, waarmee ze aan elkaar vast kunnen grijpen, niet twee handjes zoals bij DNA en eiwitten.” In plaats van alleen ketens kunnen ze dus ook netwerken vormen. “Bovendien lijken de bouwstenen erg op elkaar, en maakt het ook nog uit of je onder of boven de zeshoek aankoppelt”, schetst Codée meer complicerendefactoren. “Het eenvoudige aan heparine is gelukkig dat het eigenlijk een sliert van suikerbouwstenen is.” En hoewel complete heparinemoleculen honderden bouwstenen kunnen omvatten, is het actieve gedeelte maar vijf suikers groot.

Het promotieonderzoek van Jeroen Codée maakte deel uit van het Simon Stevin Meesterschap van de onlangs overleden prof.dr. J.H. van Boom. Foto:Ivar Pel

Kraaltjes rijgen

Codée pakte de synthese daarvan aan met een relatief nieuw type hulpstoffen, sulfonium-triflaatactivatoren, waarmee de losse bouwstenen goed aan elkaar gekoppeld kunnen worden. “Je rijgt ze aan elkaar als kraaltjes”, zegt de onderzoeker. Een nadeel is wel dat de reactiviteit – een maat voor hoe graag de bouwstof een verbintenis aangaat – de rijgvolgorde dicteert. “Je moet daarom beginnen met de meest reactieve bouwsteen, de volgende is minder reactief, enzovoort”, zegt Codée, “je kunt dus niet alles wat je wilt synthetiseren.”

Dus nam de syntheticus een omweg. De reactiviteit is aan te passen door de bouwstenen tijdelijk te modificeren, en sommige ‘handjes’ tijdelijk chemisch te blokkeren. “Je maakt een chemisch masker, dat de ongewenste koppelgroep op het moment suprème afschermt”, legt Codée uit, “dat geeft meer vrijheid om je eigen synthesevolgorde te bepalen. Dat werkte vrij goed voor heparines.”

Wat overigens niet wil zeggen dat aan de uiteindelijke synthese niet met veel hoofdbrekens, experimenten en ook mislukkingen tot stand kwam. “Zoals ik het vertel of opschrijf klinkt het heel simpel, maar veel stappen die je bedacht had, blijken als je ze gaat proberen toch niet te kunnen”, zegt Codée. Dan eindigt de chemicus met ongewenste bijproducten, een veel te lage omzettingsgraad, of op zijn ergst met ondefinieerbare zwarte drab in de kolf. “Ik heb zoveel dingen geprobeerd die op niets uitliepen”, bekent Codée, “Halverwege mijn promotie liep het even helemaal niet meer. Dan is een goede begeleiding zoals wij die hadden wel erg prettig om te hebben.”

Foto: Ivar Pel

Suikerrobot

Codée vermoedt dat zijn synthesestrategie ook breder toepasbaar is, bijvoorbeeld ook voor het maken van vaccins op suikerbasis. Die zouden het immuunsysteem confronteren met exotische suikers die op de celwand van bacteriën voorkomen, zodat het lichaam ze voortaan kan herkennen. Terwijl het heparineonderzoek in Leiden verder gaat, werkt Codée inmiddels als postdoc in Zwitserland aan het automatiseren van de suikersynthese. “Met als doel dus de suikerrobot.”

Dat het onderzoek uiteindelijk ook een nuttige toepassing heeft, is mooi meegenomen, vindt de scheikundige, “maar het einddoel blijft toch het bijdragen aan wetenschappelijke kennis, ontraadselen hoe het leven in elkaar zit. Voor mij is biochemische synthese daarbij het mooiste niveau om het te bekijken.” Hij lacht besmuikt. “Dat klinkt zo wel wat hoogdravend, maar daar gaat het uiteindelijk toch om.”

De artikelen in de brochure Technologisch Toptalent 2005 werden geschreven door wetenschapsjournalist Bruno van Wayenburg.

Dit artikel is een publicatie van Technologiestichting STW.
© Technologiestichting STW, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 15 januari 2006

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.