Normale weefsels in ons lichaam hebben een hiërarchische organisatie waarin volwassen stamcellen bijdragen aan de vorming van voorlopercellen. Deze voorlopercellen kunnen op hun beurt meer toegewijde en gespecialiseerde cellen vormen. Stamcellen hebben het vermogen tot zelfvernieuwing (self-renewal) en de potentie om gedifferentieerde (uitgerijpte) cellen te vormen. Bij iedere deling kan de stamcel zowel ongedifferentieerde stamcellen als meer gedifferentieerde dochtercellen vormen. Volwassen stamcellen komen in vrijwel elk orgaan of weefsel voor en spelen een essentiële rol in het onderhoud van het weefsel. Samen met hun nakomelingen en andere ondersteunende cellen in hun directe nabijheid vormen stamcellen de zogenaamde stamcel-niche. Terwijl de meeste gedifferentieerde cellen een specifieke functie uitoefenen en na korte of langere periode afsterven door geprogrammeerde celdood (apoptose), zijn stamcellen een veel langer leven beschoren door zelfvernieuwing.
Behoud van evenwicht
De belangrijkste eigenschap van de hiërarchische organisatie van een gezond weefsel is een nauwkeurig gecontroleerd evenwicht van zelfvernieuwing en differentiatie, zowel onder normale condities (homeostase) als bij weefselbeschadiging. Het behoud van dit evenwicht is essentieel, vooral in weefsels met hoge turn-over zoals de huid, darmen of bloed waarin iedere dag honderdduizenden cellen doodgaan en worden vervangen door nieuwe cellen. In verschillende weefseltypen zijn volwassen stamcellen ook in staat om te reageren op weefselbeschadiging bijvoorbeeld veroorzaakt door een ontsteking of door mechanische beschadiging. Zij zorgen er dus voor dat nieuwe cellen worden gemaakt om het weefsel te herstellen.
De huidige gedachte is dat verschillende typen kanker dezelfde hiërarchische organisatie hebben, met kankerstamcellen aan de top van de piramide. Vergelijkbaar met gezonde weefsels zullen meer gespecialiseerde tumorcellen gevormd worden uit kankerstamcellen en dus bijdragen aan de tumormassa. Het grootste verschil tussen gezonde en kwaadaardige weefsels is dat er in gezonde weefsels een nauwe afstemming is tussen homeostase en weefselbeschadiging, maar dat er in kankerstamcellen veel van de originele regulatiemechanismen verloren zijn en ze hierdoor op een ongecontroleerde manier kunnen delen. Dit zorgt voor een verstoring van het evenwicht, een accumulatie van cellen en uiteindelijk tot de vorming van een tumor. Het zal geen verrassing zijn dat kankerstamcellen veelal gekarakteriseerd worden door een verstoring in de signaleringsroutes die zelfvernieuwing en differentiatie reguleren.
De eerste indicatie voor het bestaan van kankerstamcellen kwam in 1997 van een elegant experiment uitgevoerd door de onderzoekers Dominique Bonnet en John Dick van het ‘Hospital for Sick Children’ in Toronto (Canada). Humane tumoren werden verwerkt tot individuele cellen en in verschillende hoeveelheden ingespoten in muizen met een verminderd immuunsysteem. De resultaten lieten zien dat tumoren alleen ontstonden wanneer zeer hoge aantallen tumorcellen (100.000 tot 1.000.000 cellen) werden gebruikt, en niet wanneer minder cellen (100 tot 1000) werden ingespoten. Deze eenvoudige observatie geeft aan dat niet alle kankercellen gelijk zijn en dat slechts een deelpopulatie het vermogen heeft om een tumor te vormen.
Vervolgonderzoek heeft geleid tot de identificatie van speciale kenmerken (markers) van kankerstamcellen, waardoor het mogelijk is kankerstamcellen te herkennen in een heterogene tumormassa en ze te isoleren.
Kankerstamcellen worden tegenwoordig onderscheiden door hun vermogen om tumorgroei en heterogeniteit te bewerkstelligen, zelfs wanneer ze in kleine hoeveelheden worden getransplanteerd. Op deze manier is experimenteel bewijs gevonden voor het bestaan van kankerstamcellen voor een breed spectrum aan kankertypes zoals verschillende soorten leukemie, verschillende myeloma’s, hersentumoren, borst-, dikkedarm-, huid- en longkanker. Inmiddels is in meer recente wetenschappelijke publicaties zeer overtuigend aangetoond dat alle kankercellen in hersen-, huid- en darmtumoren afkomstig zijn van kankerstamcellen.
Het piramidemodel van kankerstamcellen verklaart één van de belangrijkste eigenschappen van kanker, namelijk een enorme cellulaire en functionele verscheidenheid. Binnen een tumor kunnen vaak zeer veel verschillende celtypen onderscheiden worden, met onder andere verschillende niveaus van celdeling, celdood en migratie. Het is zelfs zo dat er binnen een individuele tumor verschillende gebieden aanwezig zijn waarbinnen cellen verschillen vertonen in delingssnelheid, differentiatie en uitzaaiing (metastasering).
Nieuwe anti-kankerstamceltherapieën
Het aantonen van kankerstamcellen in verschillende kwaadaardige weefsels, gekoppeld aan de mogelijkheid om heterogeniteit en tumorvorming in experimentele diermodellen na te boosten, geeft diverse mogelijkheden voor behandeling van de ziekte. Het in kaart brengen van het kankergenoom en een uitgebreide analyse van de genexpressie van tumoren wordt tegenwoordig gezien als een veelbelovend hulpmiddel voor het ontwikkelen van een personalized therapie om de kanker te behandelen. In het licht van de hiërarchische organisatie van tumoren en het eenvoudige feit dat tumorgroei en metastasering gestuurd worden door een subpopulatie van kankerstamcellen, is het waarschijnlijk dat een genoombrede aanpak (genomics) de klinisch meest relevante cellen zal missen. Daarom richten verschillende studies zich op de biologie van kankerstamcellen, hun afhankelijkheid van de micro-omgeving (niche) en hun gedrag wanneer ze blootgesteld worden aan antikankertherapieën, zoals chemo- en radiotherapie.
De farmaceutische industrie zet grootschalig in op het ontwikkelen van medicijnen die specifiek de kankerstamcellen aanpakken. Een kankerstamcel-gebaseerde therapie wordt vaak vergeleken met een auto waar al rijdende alle benzine (kankerstamcellen) uit de tank is gehaald. De auto zal nog een tijdje doorrijden voordat deze daadwerkelijk stopt. Op vergelijkbare wijze zal een tumor, die met een (nu nog) denkbeeldig stamcel-specifiek medicijn wordt behandeld, mogelijk eerst nog een tijdje doorgroeien maar uiteindelijk stoppen door het ontbreken van stamcellen.
Helaas is het zo dat kankerstamcellen, net zoals normale stamcellen, een breed scala aan mechanismen in huis hebben om weerstand te bieden tegen behandeling. Het is zelfs zo dat de stamceleigenschappen het mogelijk maken om gebruikelijke behandelingen zoals radio- en chemotherapie te overleven. Bij deze therapieën zal de tumor wel krimpen als gevolg van het afsterven van de gedifferentieerde cellen, maar een subpopulatie van kankerstamcellen zal in leven blijven. Het gevolg kan zijn dat een tumor initieel slinkt maar later toch weer de kop opsteekt. De ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op het aanpakken van de kankerstamcellen zal daarom een grote stap voorwaarts zijn in de verbetering van kankertherapieën.
Het piramide-concept van kankerstamcellen vertegenwoordigt een echte innovatie binnen de tumorbiologie met fundamentele en klinische consequenties. Onderzoek aan kankerstamcellen zal hand in hand gaan met onderzoek aan normale volwassen stamcellen. Centraal in het onderzoek naar beide celtypen staat de identificatie van oppervlakte-eiwitten die kunnen helpen om de cellen te onderscheiden binnen gezonde en zieke weefsels. De moleculaire karakterisering van gezuiverde stamcellen zal de basis vormen voor het ophelderen van de moleculaire en cellulaire mechanismen die zelfvernieuwing en differentiatie sturen in homeostase en kanker. Deze vorderingen in ons begrip van (kanker)stamcellen zullen nieuwe wegen openen om risicoanalyses, prognoses, preventie en therapie te verbeteren. Zowel fundamenteel als toegepast onderzoek moet gestimuleerd worden om vroegtijdige detectie en specifieke behandelingen van kankerstamcellen in patiënten mogelijk te maken.