Je leest:

Slimme en simpele scheidingsmethode levert enantiomeerzuivere kristallen

Slimme en simpele scheidingsmethode levert enantiomeerzuivere kristallen

Auteur: | 25 januari 2008

Rechtsdraaiend melkzuur is beter voor ons dan linksdraaiend, dat roepen verkopers van yoghurt al jaren. Zo is het ook in de chemie en de farmacie: de ene variant van zogenaamde chirale moleculen is vaak beter dan de andere. Maar bij hun synthese ontstaan deze moleculen zij aan zij en scheiden is doorgaans heel lastig. Onderzoekers van de Radboud Universiteit Nijmegen hebben nu een wel heel eenvoudige ‘truc’ ontdekt om de ‘siamese’ moleculen te scheiden: goed malen en lang roeren. Het chemische toptijdschrift JACS (Journal of the American Chemical Society) publiceert deze week een artikel over het Nijmeegse onderzoek. Volgens de onafhankelijke wetenschappers die het artikel beoordeelden, behoort het tot de top 5 procent van JACS publicaties.

In een zuurkast bij de onderzoeksgroep voor Vaste-stofchemie van de Radboud Universiteit (onderdeel van het Institute for Molecules and Materials IMM) hangt een rijtje kolven gevuld met een ondoorzichtige vloeistof. Ze bevatten hele fijne kristallen van moleculen die verwant zijn aan aminozuren – de bouwstenen voor eiwitten. De gebruikte moleculen hebben een eigenaardigheid: ze komen voor in twee verschillende ruimtelijke verschijningsvormen die precies elkaars spiegelbeeld zijn.

Hoewel ze van elkaar verschillen als een linker- en een rechterhand, zijn deze zogenaamde enantiomeren chemisch en fysisch gezien nauwelijks te onderscheiden: ze hebben hetzelfde soortelijk gewicht, hetzelfde kookpunt en dezelfde oplosbaarheid. Juist omdat de chemische en fysische eigenschappen niet verschillen is het bijzonder moeilijk ze van elkaar te scheiden.

Maar niet voor onderzoeker Wim Noorduin. Als hij het roermechaniek uitzet, is te zien dat de kolven ook kleine glazen kogeltjes bevatten. Tijdens het roeren malen ze de kristallen fijn die in de verzadigde oplossing in de kolven gevormd worden. Kristallen die – en dat is bijzonder – slechts één enantiomeer bevatten. En dat terwijl de kolf aan het begin van het experiment vrijwel gelijke hoeveelheden van beide spiegelbeeldmoleculen bevatte!

Hetzelfde, maar dan anders. Wanneer moleculen asymmetrisch zijn opgebouwd, kan er sprake zijn van optische isomerie. Het molecuul komt dan in verschillende ruimtelijke vormen voor, waarbij het spiegelbeeld ongelijk is aan het molecuul zelf. Bij zo’n chiraal molecuul is het niet mogelijk het molecuul zodanig te draaien dat het samenvalt met zijn spiegelbeeld. In koolstofverbindingen komt dit voor als er sprake is van een zogenaamd chiraal centrum. Vaak is dat een asymmetrisch koolstofatoom: een koolstofatoom dat vier van elkaar verschillende groepen verbindt. Beeld: www.novactabio.com

Zo eenvoudig kan het dus zijn om een hoge graad van zuivering van een mengsel van enantiomeren te realiseren. Het resultaat verraste Noorduin zelf ook wel een beetje: ’’We hebben het experiment meer dan honderd keer herhaald, op vier verschillende plekken in de wereld en het resultaat is steeds hetzelfde: je houdt altijd één soort kristallen over, óf linksdraaiend óf rechtsdraaiend."

Noorduins onderzoek biedt mogelijkheden voor industriële processen voor het scheiden van spiegelbeeldmoleculen. Bovendien kan het tot beter begrip leiden van het onstaan van de chirale voorkeur in de biochemie van de natuur – zoals bij het rechtsdraaiend melkzuur.

Natuurlijke voorkeur

De natuur blijkt een grote voorkeur aan de dag te leggen voor één van de spiegelbeeldvarianten van chirale moleculen. Zoals een linkerhand niet in een rechterhandschoen past, zo kan het zijn dat een linksdraaiend molecuul in het lichaam iets heel anders doet dan zijn rechtsdraaiende spiegelbeeld.

Een onschuldig voorbeeld is de stof limoneen: de ene variant past op onze nasale ontvanger voor citroengeur, de andere variant ruikt naar sinaasappel. Minder onschuldig is het beruchte medicijn Softenon. De ene variant verminderde de misselijkheid tijdens een zwangerschap, de andere bleek aanleiding te geven tot mismaakte baby’s. Medicijnen moeten daarom in al hun varianten getoetst worden en chemici zoeken voortdurend naar manieren om de chirale moleculen te scheiden.

Tijdversneller

Bij de nieuwe scheidingsmethode zijn twee processen in het spel. Allereerst zorgen de onderzoekers er voor dat de moleculen in de kolf van verschijningsvorm kunnen veranderen. Een sterke base trekt een waterstof van het chirale koolstofatoom (dat daarmee negatief geladen wordt) en de drie overgebleven groepen rangschikken zich in een plat vlak. Als de waterstof weer terugkomt kan hij van boven en van onderen worden ingebouwd, de ene keer resulterend in de linksdraaiende, de andere keer in de rechtsdraaiende variant. Chemici noemen dit opheffen van optische activiteit racemisatie. Daarnaast is de zogenaamde Ostwald ripening belangrijk. Dat is een proces dat optreed als er sprake is van een verzadigde oplossing in contact met kristallen. Voor kristallen is het energetisch gunstig om een zo klein mogelijk oppervlak te hebben. De grote kristallen groeien daardoor ten koste van de kleinere. Normaal is dat een erg traag proces, maar door intensief malen is het enorm te versnellen en nuttig toe te passen. Het toeval bepaalt of de uiteindelijke kristallen van de links- of rechtsdraaiende variant zijn.

Survival of the fittest Weergave van het proces van Oswald ripening: grote kristallen groeien ten koste van de kleinere. Beeld: Radboud Universiteit

Het concept van malen bij de zuivering van optisch actieve kristallen werd enkele jaren geleden al gepubliceerd door een Spaanse onderzoeker, maar de Nijmegenaren zijn nu de eersten die het gebruiken voor de scheiding van enantiomeren. Ze hebben inmiddels ook scherp zicht op de precieze werking van het proces en beschrijven dat binnenkort in een tweede wetenschappelijke publicatie.

Industriële toepassing

Inmiddels heeft Noorduin ontdekt dat de uitkomst van het nieuwe scheidingsproces naar links of rechts te sturen is. Hij constateerde dat in de praktijk meestal rechtsdraaiende kristallen ontstonden en wijt dat aan de aanwezigheid van minuscule hoeveelheden verontreinigingen uit de omgeving. “Je moet dan denken aan zeer lage concentraties van 10 ppm of minder. Dat is in een gewoon lab haast niet te vermijden. Het gaat om ‘natuurlijke’ eiwitten en andere biomoleculen en die zijn allemaal linksdraaiend. We hebben kunnen aantonen dat ze selectief de groei van de linksdraaiende kristallen blokkeren, via een moleculair herkenningsmechanisme.” Dus: wil je linksdraaiende kristallen, stop dan een rechtsdraaiend hulpstofje in de kolf. En voor rechtsdraaiende kristallen neem je uiteraard een linksdraaiend additief.

De combinatie van de eenvoud van het proces en het succes van de scheiding maakt het zeer geschikt voor industriële toepassing. De Radboud Universiteit voerde het onderzoek uit in een project van het Groningse bedrijf Syncom, dat gespecialiseerd is in chemische research voor farmaceutische toepassingen. Een belangrijke projectpartner is chemiereus DSM, die kansen ziet de methode toe te passen in de productie van enantiomeer zuivere startmaterialen voor antibiotica.

Beeld: www.swau.edu

Oorsprong van het leven

De Nijmeegse methode is niet alleen van belang voor de chemische en farmaceutische industrie. Misschien kan het zicht bieden op een heel fundamentele vraag, namelijk hoe het leven is ontstaan. Professor Elias Vlieg, Noorduins begeleider: “Het leven maakt steeds gebruik van één variant. Aminozuren draaien linksom, suikers rechtsom. Louis Pasteur heeft ontdekt dat levende organismen chiraal zijn. Hij synthetiseerde wijnsteenzuur en liet dat kristalliseren. Onder de microscoop zag hij twee spiegelbeeldige kristallen die hij met een pincetje sorteerde. Later ontdekte hij dat gist alleen met de rechtsdraaiende variant reageerde. Al gauw daarna werd duidelijk dat ál het leven chiraal is – wijnsteenzuurkristallen op een wijnkurk draaien dan ook allemaal één kant op. Hoe is dat ooit begonnen?”

Ook Noorduin is gefascineerd geraakt door die vraag en presenteert de Nijmeegse ontdekking volgende maand op een belangrijk congres over het ontstaan van biomoleculen. “Onze constatering is dat als je maar tijd genoeg hebt, je één variant overhoudt. En als er in de evolutie van íets genoeg was, dan was het wel tijd. Je weet niet zeker dat het zo gegaan is, maar voorstelbaar is het wel. Dat ooit de linksdraaiende aminozuren zijn overgebleven in een poeltje oersoep…”

Zie ook:

Dit artikel is een publicatie van Radboud Universiteit Nijmegen.
© Radboud Universiteit Nijmegen, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 25 januari 2008

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.