Je leest:

Slimme eiwitten met vlaggen, toeters en bellen

Slimme eiwitten met vlaggen, toeters en bellen

Hoe chemische eiwitten ziekte opsporen in het lichaam

Auteur: | 17 november 2009

Tilman Hackeng is bijzonder hoogleraar Chemische biologie aan de Universiteit Maastricht. In zijn oratie schetst hij de geschiedenis van het eiwitonderzoek en legt hij uit waarom de chemische eiwitsynthese zo belangrijk is. Vooral voor het in beeld brengen van biomarkers in het lichaam.

Boven het bureau van Tilman Hackeng hangen de ‘tien stappen naar succes’ van de Amerikaanse chemicus Richard Zare. Vooral stap zes ‘Word nooit volwassen’ is hem op het lijf geschreven. Voor Hackeng is de chemische biologie en in het bijzonder chemische eiwitsynthese een soort van moleculaire lego waarmee hij naar hartenlust kan bouwen.

Prof. dr. Tilman Hackeng is als bijzonder hoogleraar Chemische Biologie van Hart- en Vaatziekten verbonden aan de vakgroep Biochemie (onderdeel van CARIM, School for cardiovascular diseases), Faculty of Health, Medicine and Life Sciences van de Universiteit Maastricht.
Sacha Ruland | Universiteit Maastricht

Hackeng, als bijzonder hoogleraar Chemische biologie verbonden aan CARIM (het Maastrichtse universitaire onderzoeksinstituut voor hart- en vaatziekten), sprak op 9 oktober 2009 zijn oratie uit. Daarin schetst hij de geschiedenis van het eiwitonderzoek en legt hij uit waarom de chemische eiwitsynthese zo belangrijk is, met name voor het in beeld brengen van biomarkers in het lichaam. Totale chemische eiwitsynthese is een vakgebied dat Hackeng als eerste in Europa bij de Universiteit Maastricht heeft geïntroduceerd.

Droommoment

Na afronding van zijn promotieonderzoek in Utrecht naar stollingseiwitstoornissen, vertrok Hackeng in 1994 naar het Scripps Research Institute in San Diego waar men juist op dat moment de techniek ontdekte waardoor totale chemische eiwitsynthese mogelijk werd. “Dat was een droommoment, getuige zijn van een van de grote ontdekkingen op het peptidechemisch gebied van de vorige eeuw. Men was wel al zo’n dertig jaar in staat om effectief kleine stukjes eiwit met de hand na te maken, maar hoe die kleine stukjes met natuurlijke bindingen aan elkaar te knopen tot een volledig eiwit wist men niet.”

“Eiwitten zijn namelijk opgebouwd uit lange ketens van aminozuren, een gemiddeld eiwit kan uit honderden en soms wel duizenden aminozuren bestaan die met een natuurlijke binding, een peptidebinding, aan elkaar zitten. In Amerika ontdekten ze een manier om deze binding tussen twee chemisch gesynthetiseerde peptides na te maken. Ik heb dit procedé vervolgens verbeterd en uitgebreid en vervolgens in 1998 in Maastricht met behulp van een KNAW Fellowship een lab voor chemische eiwitsynthese opgezet.”

Vlaggetjes

De volgorde waarin de aminozuren aan elkaar geregen moeten worden is uniek voor elk eiwit en is vastgelegd in ons DNA. Als functies van eiwitten verstoord worden door erfelijke of omgevingsfactoren kan dit leiden tot ernstige ziektebeelden, zoals kanker of hart- en vaatproblemen. Chemische eiwitsynthese als gereedschap is heel belangrijk voor het opsporen van die storingen/ziektes in het lichaam via zogenaamde biomarker detectie.

“Een biomarker is een biologische (eiwit)stof die gebruikt wordt als indicator voor een bepaalde (ziekte)toestand. Veel biomarkers komen terecht in de bloedbaan en kunnen relatief eenvoudig gemeten worden in een bloedmonster. Andere biomarkers worden niet in de bloedbaan uitgescheiden en blijven in het weefsel zitten; de zogenaamde matrix-biomarkers. Wij maken nu complementaire eiwitten op maat om deze biomarkers in het lichaam aan te tonen.”

Hoe dit procedé werkt, weet Hackeng enthousiast en beeldend te beschrijven. “De onderzoeker doet zijn laboratoriumwerk in beschermende kleding en gehuld in rook worden uit een ‘chemische hel’ biologisch actieve eiwitten geboren. Nu we in staat zijn om een eiwit helemaal chemisch na te maken kunnen we er van alles mee doen. Eigenlijk creëren we een soort chemisch legosysteem. We kunnen er functies van eiwitten mee bestuderen, maar we kunnen het eiwit ook gebruiken als transportmiddel, als een slim molecuul met vlaggen, toeters en bellen die in het lichaam op zoek gaat naar zijn receptor of matrix biomarker.”

Met het ‘legosysteem’ van de chemische eiwitsynthese zijn gemakkelijk ‘vlaggetjes’ (labels) aan te brengen.
Tilman Hackeng | Universiteit Maastricht

“Een voorbeeld: we sturen zo’n slim eiwitje naar een tumor en hangen er een vlaggetje aan waardoor de tumor zichtbaar wordt op een MRI, maar je zou er bijvoorbeeld ook iets aan kunnen hangen waarmee je de tumor te lijf gaat, bijvoorbeeld een ballonnetje met chemokuur. Met dit onderzoek naar een eiwitje, waarmee we dus eerst kunnen aantonen en vervolgens in een tweede stap behandelen, zijn we net begonnen.”

Vers stolsel

Het onderzoek naar ‘slimme eiwitten’ in Maastricht is succesvol. Zo is er een eiwit ontwikkeld dat bindt aan verse bloedstolsels die in het lichaam zichtbaar gemaakt kunnen worden met MRI. Momenteel is CARIM met DSM bezig dit eiwit geschikt te maken voor trials op patiënten.

“Dit eiwit toont een zogenaamde diagnostische biomarker aan en werkt als volgt: ons eiwit bindt zich aan fibrine, een stof die je alleen in je lichaam hebt wanneer er ergens een stolsel zit. Als we een MRI-vlaggetje aan het eiwit hangen, wordt het stolsel zichtbaar met MRI en kan het behandeld worden met het trombolyticum tPA.”

“Maar ons slimme eiwit geeft nog meer informatie. Het nadeel van tPA is namelijk dat het de hele bloedstolling remt met als vervelende bijwerking een verhoogd bloedingsrisico, waardoor de kans op bijvoorbeeld een hersenbloeding toeneemt. Het slimme eiwit dat wij getest hebben op dieren, herkent alleen maar verse stolsels. Dat is belangrijk omdat tPA alleen maar werkt op verse stolsels. Als ons eiwitje dus een stolsel vindt, betekent dit dat het stolsel niet oud is en tPA behandeling zinvol kan zijn. Zo kunnen we patiënten onnodig negatieve bijwerkingen besparen.”

Voorspellen

Nog mooier is het natuurlijk wanneer je een eiwit kunt ontwikkelen dat kan voorspellen of iemand een hartaanval of beroerte krijgt. Er is dan sprake van een prognostische biomarker . Wereldwijd is men op zoek naar deze biomarkers – dus ook in Maastricht. Op dit moment wordt op dieren een slim eiwitje getest dat instabiele plaques moet opsporen.

“Instabiele plaques zijn vernauwingen in onze slagaders. Ze zijn gevaarlijk omdat ze kunnen openbarsten waardoor bloedstolsels ontstaan die kunnen leiden tot hartaanvallen en beroertes. We hebben nu een slim eiwit ontwikkeld dat zich specifiek hecht aan een biomarker op instabiele plaques. Het aantonen van deze biomarker in dieren is tot nu toe veelbelovend.”

Tilman Hackeng | Universiteit Maastricht

Zichtbaar

Eiwitonderzoek is het mooiste wat er is volgens Hackeng, zeker als je weet dat één kleine afwijking in het eiwit het verschil kan betekenen tussen leven en dood. De komende jaren wil hij dan ook vooral CARIM nationaal en internationaal op de kaart zetten.

“Het grote voordeel van Maastricht is dat we niet heel groot zijn en translationeel sterk zijn: we hebben korte lijntjes naar de klinische vakgroepen en de kliniek. Als hier een biomarker bekend wordt uit dierenstudies of patiëntenstudies, dan kunnen we iets maken dat daarop past, we hangen er labels aan en sturen het direct terug naar de klinische vakgroep die meteen kan testen of het werkt. We scoren bijvoorbeeld goed op het in beeld brengen van matrix biomarkers en dat gaan we de komende jaren uitbouwen.”

Lees meer:

Dit artikel is een publicatie van Research Magazine Universiteit Maastricht.
© Research Magazine Universiteit Maastricht, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 17 november 2009

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.