Je leest:

Slim, maar niet ongrijpbaar

Slim, maar niet ongrijpbaar

Auteur: | 15 mei 2008

Het aidsvirus kan op een onverwachte manier resistent worden tegen medicijnen, maar drievoudige therapie blijft effectief. ‘Elke antivirale therapie die van het virus drie mutaties vereist, werkt.’

Besmetting met hiv, het virus dat aids veroorzaakt, is niet langer de doodstraf die het in de jaren tachtig was. Door antivirale therapie is de ziekte teruggebracht tot een chronische aandoening. Het succes schuilt in het aanpakken van hiv met een combinatie van middelen waardoor resistentie pas kan optreden als minstens drie mutaties achter elkaar plaatsvinden. Dat is het concept achter HAART, highly active anti-retroviral therapy, een cocktail van drie aidsmedicijnen.

Maar resistentie ligt op de loer. Recent onderzoek van Utrechtse virologen laat zien dat hiv op een onverwachte manier resistent kan worden tegen proteaseremmers, een van de belangrijkste ingrediënten van de HAART-cocktail. Bovendien blijken virussen onder de juiste omstandigheden deze resistentie niet meer kwijt te raken, ook als de selectiedruk van medicijnen wegvalt. Al tien procent van de nieuwe hiv-infecties wordt veroorzaakt door resistente virussen.

Het HIV virus.

Tegen de klassieke proteaseremmer-resistentie van hiv hebben onderzoekers al wat bedacht. Klassieke resistentie tegen proteaseremmers ontstaat als het protease zo verandert dat de remmer er slechter aan bindt. Normaliter knipt het hiv-protease het grote gag-voorlopereiwit in functionele stukken. Zonder dit protease stopt de verspreiding van het virus. De tweede generatie proteaseremmers zit echter zo in elkaar dat het enzym niet kan veranderen zonder dat het erg aan functionaliteit inboet. ‘De vraag is’, zegt de Utrechtse arts-viroloog dr. Charles Boucher, ‘wat doet het virus als zijn normale ontsnappingsroute niet werkt?’

Het antwoord geven Boucher en collega’s in PLoS Medicine van deze maand. Het virus blijkt ook aan de tweede generatie proteaseremmers te kunnen ontsnappen. Hiv is zo slim om het substraat, het gag-voorlopereiwit, te veranderen. Bij resistente virusmutanten heeft de knipplaats op het voorlopereiwit een hogere affiniteit voor het protease gekregen. Het concurreert daardoor het medicijn als het ware weg van de bindingsplaats aan het enzym (zie infografiek).

‘Sommige van deze mutaties zijn al eens eerder beschreven, maar ze waren verkeerd geduid’, vertelt Boucher. ‘Men dacht dat het mutaties waren die de replicatiesnelheid van het virus vergrootten. Maar ze leveren dus primair resistentie.’

Onheilsprofeet

Het klinkt dramatisch, een nieuwe vorm van resistentie die de geavanceerdste medicijnen omzeilt. Maar Boucher wil nadrukkelijk niet als een onheilsprofeet uit de hoek komen. ’Dit is in eerste instantie een theoretische mogelijkheid, waarvan wij in vitro bewijzen dat het virus ertoe in staat is. Maar inderdaad verklaart het waarschijnlijk een flink deel van de gevallen waarbij de antivirale therapie niet aanslaat. In het artikel laten we namelijk zien dat bij ongevoelige virusstammen, afkomstig uit een Amerikaans laboratorium, deze mutaties veel meer voorkomen.

Het HIV virus is ook resistent aan het worden tegen de tweede generatie proteaseremmers.

Toch is Boucher niet heel ongerust over de resistentie. ‘Het virus betaalt er een behoorlijke prijs voor, dus ik verwacht niet dat het heel frequent zal voorkomen. Bovendien, als in Nederland of elders in de westerse wereld een hiv-patiënt resistent wordt, weten we dat binnen drie maanden en proberen we wat anders. Gevaarlijker is de situatie in een omgeving waar patiënten niet zo goed in de gaten worden gehouden, zoals Azië of Afrika. Door blijven gaan met medicijnen waartegen het virus resistentie ontwikkelt, kan er toe leiden dat de resistentie nooit meer weggaat.’

Geheugen

Het mechanisme hierachter beschrijft Boucher in een artikel in het tijdschrift Journal of Infectious Diseases van 19 december. De redenering is als volgt. Een viruspopulatie die geconfronteerd wordt met proteaseremmers zal in de loop van de tijd – maanden, jaren – uiteindelijk de mutaties verwerven die resistentie opleveren. Dat gaat echter wel ten koste van de efficiency van het virus: de replicatiesnelheid zakt dramatisch met elke benodigde mutatie. Maar als de blootstelling aan de proteaseremmers lang genoeg duurt, treden in het virus ‘compensatoire’ mutaties op. Via de nieuwe mutaties krikt het virus zijn replicatiesnelheid langzaam weer op.

Het gevaar is dat een ‘geheugen’ ontstaat voor de resistentie (zie infografiek). ‘Met de medicijnen trek je het virus door het replicatie-dal’, zegt Boucher. ‘Maar als je stopt met de therapie is er voor het virus geen weg terug. Want voor de terugweg moet het virus mutaties verwerven die de replicatiesnelheid verlagen. Dat is ongunstig en die varianten zullen er uit geconcurreerd worden door nog aanwezige snellere varianten. Wij noemen dit “compensatoire fixatie”.’

HIV virus deeltjes kunnen resistentie op elkaar overdragen. Zo zou de resistentie tegen proteaseremmers zich wereldwijd kunnen verspreiden.

Door dit verschijnsel kunnen in hiv-patiënten resistente virusvarianten voorkomen terwijl de patiënten niet meer behandeld worden of zelfs nog nooit behandeld zijn met proteaseremmers. In het Journal of Infectious Diseases-artikel beschrijven Boucher en collega’s twee hiv-patiënten die vier jaar na het einde van de therapie nog steeds de resistente varianten bij zich dragen. ‘Het idee was altijd dat met het stoppen van de behandeling eventuele resistentie wel weer zou verdwijnen. Dat is dus niet zo. Het blijft aanwezig en het kan worden overgedragen. Zo’n tien procent van de nieuwe hiv-gevallen wordt veroorzaakt door resistente hiv-varianten, dit vinden wij best veel.’

Het is niet de bedoeling dat deze resistentie zich wereldwijd verspreid, want dan valt een onderdeel van de HAART-cocktail weg. Maar Boucher is redelijk optimistisch over onze capaciteit om hiv in toom te houden. ‘Elke antivirale therapie die van het virus drie mutaties vereist, werkt. Dit komt doordat de variatie in een viruspopulatie niet oneindig is. De variatie is beperkt omdat het aantal replicerende virussen in een patiënt maar klein is, zo’n tienduizend. De rest van de virusdeeltjes vindt simpelweg geen nieuwe gastheercel om te infecteren.’

Boucher: ‘Het belangrijkst is het voorkomen van de hiv-verspreiding. De maatregelen zijn bekend: het promoten van veilige seks en het geven van voorlichting en educatie. Vooral in Azië en Afrika is dat nodig.’

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 15 mei 2008

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.