In de herfst van 1914 ontdekte de jonge professor Peyton Rous dat ratten met een calorie-arm dieet langer leven. Rous werd door zijn collega’s niet echt serieus genomen, waardoor zijn observaties uiteindelijk zo’n twintig jaar op de plank bleven liggen. Vanaf de jaren ’30 toonden verschillende onderzoekers het nuttige effect van een calorie-arm dieet aan in organismen variërend van gist tot de mens. Vervolgens zocht de wetenschap naar de moleculaire basis achter het succes van het calorie-arme dieet; de ontdekking van SIRT-eiwitten was een feit.

De SIRT-eiwitten zijn ontdekt door ratten op een calorie-arm dieet te zetten. De ratten leefden beduidend langer dan hun vetetende broertjes en zusjes en SIRT-eiwitten bleken hierin een belangrijke rol te spelen.

Leonard Guarente en zijn collega’s ontdekten als eerste dat het SIRT-eiwit Sir2 de levensduur van bakkersgist reguleert. Later bleken ook de rondworm en de fruitvlieg over SIRT-eiwitten te beschikken. Zowel in gist als bij de fruitvlieg neemt de hoeveelheid Sir2 toe zodra zij op een calorie-arm dieet worden gezet. Zonder Sir2 verliest het dieet bij beide modelorganismen zijn nuttige effect.

DNA-schade herstellen

Sir2 uit gist controleert voortdurend de werking van histonen door het genetisch materiaal van deze eiwitten stabiel te houden en DNA-schade zoveel mogelijk te voorkomen of te herstellen. SIRT-eiwitten verplaatsen zich bij een DNA-breuk onmiddellijk naar de plek des onheils. Bij gistcellen die Sir2 missen, komt dan ook beduidend meer DNA-schade voor dan bij cellen waar Sir2 actief is. En over het algemeen geldt; hoe minder DNA-schade, hoe langer de levensduur.

Vandaag de dag zijn er zeven SIRT-eiwitten bekend in zoogdieren. SIRT1 is de meest bekende en staat evolutionair gezien ook het dichtst bij Sir2 uit gist. Het eiwit is aanwezig in de kern en het cytoplasma van dierlijke cellen. In muizen heeft SIRT1 een belangrijke rol bij de stofwisseling en in resistentie tegen cellulaire stress en celdood. Een directe link tussen SIRT-eiwitten en verlengde levensduur is nog niet gevonden, maar het bewijs stapelt zich op.

In dit schema is weergegeven wat er gebeurt wanneer een muis een bepaald type SIRT-eiwit mist. Over het algemeen neemt de levensduur af, variërend van enkele dagen als SIRT1 ontbreekt tot enkele maanden als SIRT7 defect is.

Finkel e.a., Nature

Glucose en insuline in balans

In zoogdieren wordt de concentratie van glucose in het bloed voortdurend constant gehouden. Zelfs bij uithongering blijft deze balans gehandhaafd doordat de lever extra glucose gaat produceren. SIRT1 speelt hierin een belangrijke rol door de respons van de lever te reguleren. Niet alleen de concentratie glucose, maar ook de concentratie insuline wordt door het eiwit in de gaten gehouden. De pancreas van muizen waarbij SIRT1 tot overexpressie komt, produceert meer insuline dan die van controlemuizen.

De connectie tussen SIRT-eiwitten en glucose stofwisseling/insuline afgifte leidt ons rechtstreeks naar diabetes. Bij ouderdomsdiabetes (diabetes type II) worden de cellen van het lichaam resistent tegen insuline. Overexpressie van SIRT1 in muizen doet deze resistentie verdwijnen. De knaagdieren kunnen weer prima glucose opnemen uit een vetrijk dieet. Onderdrukking van SIRT1 werkt averechts en verergert de resistentie tegen insuline. Het eiwit beschermt muizen dus tegen het ontwikkelen van ouderdomsdiabetes.

Pixabay, Coombesy via CC0

Pixabay, Coombesy via CC0

Tumoronderdrukker

SIRT-eiwitten kunnen een interactie aangaan met verschillende transcriptiefactoren die een rol spelen bij resistentie tegen cellulaire stress en celdood. Eén van die transcriptiefactoren is de bekende tumoronderdrukker p53. Of de acties van SIRT-eiwitten de kans op kanker vergoten of verkleinen is nog niet bekend; voor beide stellingen is bewijs. Recent is aangetoond dat overexpressie van SIRT1 leidt tot minder tumoren bij darmkanker.

Het hart en de bloedvaten zijn gevoelig voor veranderingen in de stofwisseling van vet en cholesterol. Op latere leeftijd kan hierdoor aderverkalking (atherosclerose) optreden. SIRT-eiwitten voorkomen de beschadiging van hart en bloedvaten. Zo heeft SIRT1 in muizen een positieve invloed op het transport van cholesterol, waardoor dit niet langs de vaatwand blijft plakken. Bij muizen die SIRT7 missen zijn bovendien verschillende afwijkingen aan het hart gevonden.

Alzheimer en Parkinson

Over de invloed van SIRT-eiwitten op neurologische aandoeningen als Alzheimer en Parkinson is nog niet zoveel bekend. Over het algemeen beschermt SIRT1 tegen cellulaire stress, maar er zijn aanwijzingen dat dit in de hersenen niet op gaat. Desondanks is in een muis met Alzheimer waargenomen dat overexpressie van het eiwit de achteruitgang vermindert.

SIRT-eiwitten hebben invloed op verschillende organen in het menselijk lichaam. Dat is in deze afbeelding weergegeven. In sommige gevallen is ook bekend of SIRT de activiteit van andere stoffen/processen verhoogt of juist verlaagt. Dit is respectievelijk aangegeven met pijltjes omhoog of pijltjes omlaag. Een driehoekje betekent dat er een verandering is; de richting van de verandering is in dat geval niet duidelijk.

Finkel e.a., Nature

Er bestaan al farmacologische stoffen die de productie van SIRT-eiwitten stimuleren. Deze medicijnen zijn er nog niet in geslaagd om de levensduur van muizen te verlengen. Toch staan zelfs tests met menselijke proefpersonen al op het programma. Het grootste nut van de medicijnen ligt straks waarschijnlijk in het voorkomen van stofwisselingsziekten als diabetes, maar ook effecten op de gezondheid van het hart en zelfs op de levensduur van mensen behoren uiteindelijk tot de mogelijkheden.

Bronnen

Zie ook

Cel in nood veroudert nauwelijks (Kennislinkartikel) Veroudering voorspeld (Kennislinkartikel) Stapje dichter bij verjongingskuur (Kennislinkartikel) De muis, het radicaal en de dood (Kennislinkartikel van Bionieuws)