Je leest:

Ruwe versie van menselijke genoom is geland, maar waar nu heen?

Ruwe versie van menselijke genoom is geland, maar waar nu heen?

Auteur: | 1 september 2000

Het debat over het patenteren van genen is nog in volle gang. De ruwe versie van het menselijk genoom werd echter eind juni al bekendgemaakt. Voormalig voorzitter van de Human Genome Organisation (HUGO) en Leids hoogleraar humane genetica Gert-Jan van Ommen over de toekomst na de ruwe versie en de gevolgen voor de preventieve geneeskunde.

26 juni 2000 zal de boeken ingaan als de dag waarop de ruwe versie van het menselijk genoom wereldkundig is gemaakt. De landing op de maan was heel wat concreter, maar de tamtam bij de landing van het genoom was bijna vergelijkbaar.

Het moment was nogal willekeurig gekozen, en er zitten nog heel wat gaten in, maar Bill Clinton sprak al over “de meest wonderbaarlijke kaart die de mens ooit heeft gemaakt”. Tony Blair beschouwde het als “een doorbraak die de weg opent naar een grote verbetering in de behandeling van kanker en erfelijke ziekten, en dat is nog maar het begin.”

De jaartelling van het genoomtijdperk begint eigenlijk in 1978, toen onderzoekers voor het eerst de overerving van een sikkelcelmutatie volgden (een erfelijke afwijking waarbij rode bloedcellen van vorm veranderen). In de jaren tachtig brak de tijd aan van positionele klonering en genoomkartering. De eerste klinisch-diagnostische toepassing van DNA-markers voor het volgen van onbekende genen dateert uit 1983, bij de spierziekte van Duchenne, waarvan het gen pas in 1986 werd gevonden.

Klinkende successen zoals met de spierziekte van Duchenne, chronische granulomatose (auto-immuunziekte waarbij diverse organen ontstoken raken) en retinoblastoom (een oogtumor), maar vooral frustratie over de traagheid en tegenslag bij onder andere de ziekte van Huntington, leidden in 1987 tot het grote voorstel van het humane-genoomproject: het in kaart brengen en kloneren van al ons DNA, in plaats van steeds weer bij nul te beginnen voor elke ziekte.

Waarom zouden we niet in één moeite de hele sequentie meenemen? Velen beschouwden dat destijds als een belachelijke tijd- en geldverspilling. Dat jaar publiceerde het vaktijdschrift Cell al de eerste ‘complete’ genetische kaart van de mens: ontroerend leeg, maar toen goed voor de cover.

Gatenkaas

De DNA-werkversie van nu zit vol gaten, is allerminst foutloos en de ‘definitieve’ sequentie volgt pas in 2003. Toch is die vervroegde beschikbaarheid van grote waarde voor het aansturen van verder biomedisch onderzoek. Dat hebben we al gezien met de EST’s (Expressed Sequence Tags), de genensnippers van het vorige stadium. EST’s zijn korte DNA-sequenties die worden gescand voor alle eiwitcoderende genen. Er zijn er nu dik anderhalf miljoen, terwijl we maar 100.000 tot 150.000 genen hebben.

Niemand weet hoe compleet die EST-verzameling nou precies is, maar men houdt het op 40.000 tot 50.000. Anderzijds hebben de publieke EST-databestanden het onderzoek onnoemelijk versneld en veel resultaten opgeleverd. Het hele genoomproject is niet alleen technologisch een groot succes, maar ook qua rendement voor de wetenschap en de gezondheidszorg. Markers, kaarten en sequentiedata zijn direct inzetbaar voor ziekte-onderzoek. Waar medio jaren tachtig één ziektegen per jaar werd opgehelderd, zijn dat er nu meer dan één per dag.

Het genoomproject is inmiddels midden in de maatschappij beland. De discussie over octrooien en intellectueel eigendom laaide hevig op met de patentaanvraag voor zesduizend genen door de leider van het private genoomproject, Craig Venter. Het merendeel daarvan heeft een onbekende functie. De Human Genome Organisation HUGO – en niet alleen HUGO – wijst patenteerbaarheid af, hoewel zij niet principieel tegen het patenteren is van genen met beschreven functie en toepassing.

1994 was een eerste piekjaar in deze discussie. In dat jaar organiseerde toenmalig HUGO-president Caskey een International Genome Summit in Houston, met vertegenwoordigers van subsidiërende overheden en particuliere instellingen, met patentdeskundigen en onderzoekers.

Dit droeg bij aan het latere besluit om Craig Venters EST-patentaanvraag in te trekken. In oktober 1994, tijdens de HUGO-bijeenkomst in Washington, organiseerde de Wellcome Trust een besloten bijeenkomst over EST-sequentie en -patentering, om de twee concurrerende EST-projecten te bespreken: het publieke project en het private van Venter en Haseltine. In een overvol zaaltje, bewaakt door een echte uitsmijter, verzamelde zich een groot deel van de inventiviteit, geld en beslissingmacht uit universiteit en industrie.

De meningen liepen zeer uiteen: het ‘Venter/Haseltine-contract’ werd even hevig aangevallen als verdedigd. Venters beslissing om uit het publieke genoomproject te stappen, waarvan hij in eerste instantie deel uitmaakte, grijpt deels terug op de bittere woorden tijdens die bijeenkomst.

Biotechpatenten

Wat er uiteindelijk uit het patentendebat komt, is nog onzeker. Sommigen hopen dat het genoomproject de bordjes zal verhangen en de wetgevers zal dwingen om ons erfgoed anders te beschouwen dan meer stoffelijke zaken. Waarschijnlijk komt er eerder iets uit de bus als de gedwongen kruislicensering bekend uit de computer- en vliegtuigindustrie, omdat er anders geen luchtvervoer of informatietechnologie mogelijk zou zijn.

Op dit punt moeten we bedenken dat ongeveer negentig procent van de biotechpatenten in Amerika berusten. Deels ligt dit aan het betere ondernemingklimaat. Daar wordt in Europa inmiddels op veel plaatsen met succes (GB, België, Duitsland) hard aan gewerkt. In Nederland heeft het Ministerie van Economische Zaken een ‘Actieplan Life Sciences’ aangekondigd, met honderd miljoen gulden verdeeld over vijf jaar. Diverse initiatieven staan op stapel bij andere instanties, zoals een NWO-programma ‘Biomoleculaire Informatica’ van twintig tot veertig miljoen gulden.

Een meer fundamentele oorzaak van de ongelijke octrooiverdeling is dat de Amerikaanse octrooiwet onderzoekers toestaat tot een jaar na publicatie nog octrooi aan te vragen, terwijl in Europa de publicatiedatum latere aanspraken doet vervallen. Veel Europese onderzoekers zien dit als een nadeel in de publicatiestrijd met Amerikaanse concurrenten.

Ze moeten dan kiezen voor de wetenschappelijke prioriteit en de octrooien maar laten zitten. HUGO heeft tot dusverre vergeefs geijverd voor harmonisatie van de internationale octrooiwetten, maar de weerstand in Europa tegen het invoeren van zo’n verlengde octrooiperiode is groot.

Na de voltooiing van het humane-genoomproject zullen andere organismen volgen met een relevantie voor onderzoek, gezondheidszorg en industrie. Een onderlinge vergelijking van de genomen ligt dan ook in het verschiet. Uiteindelijk hebben we dan een soort periodiek systeem van de biologie opgesteld. Het komende decennium zal er een zijn van functionele genetica.

Hierin verzilveren we de waarde van onze huisvlijt: het omzetten van de bergen aan data in kennis. Naast de informatica zal daarin ook het experimentele onderzoek een zeer belangrijke rol spelen; ter validatie van voorspellingen en modelexperimenten, maar ook ter verdere verzameling van grote hoeveelheden functionele informatie van een nieuw en veel grootschaliger karakter. Van het genoom wordt nu de aandacht verlegd naar het transcriptoom, alle transcripten in de cel.

De daaropvolgende stap is het proteoom, alle eiwitten. De DNA-chip (of microarray) en eiwitchip zullen zowel groot- als kleinschalig worden ingezet om expressieniveaus en functies van (tien)duizenden genen en eiwitten te bestuderen en complexe samenhangen te vinden, in groei, ontwikkeling, ontaarding en afsterven, bij gezondheid en ziekte.

Geneeskunde van de toekomst

Het genoomonderzoek zal ook voor een omwenteling in de preventieve geneeskunde zorgen. Het bestuderen van de effecten van genetische variaties, mutaties en omgevingsinvloeden op genexpressie is tot dusverre gekarakteriseerd door tijdrovend epidemiologisch, populatie-genetisch en moleculair-biologisch onderzoek, gebaseerd op doelgerichte vraagstellingen. Door de kleinschaligheid en complexiteit van de proefopzet hebben deze benaderingen meestal een beperkte reikwijdte.

De opkomst van de EST-databestanden en de DNA-chiptechnologie in het kader van het humane-genoomproject zullen deze situatie ingrijpend veranderen. Het wordt mogelijk om in één experiment de expressieniveaus te bepalen van vele tienduizenden genen. Die genen brengt men dan systematisch in rasterpatronen aan op een vaste, glazen drager, de DNA-chip.

De DNA-chiptechnologie heeft verstrekkende gevolgen voor de geneeskunde. Zogenaamde expressie-chipstudies maken het mogelijk om van complete sets van weefselspecifieke genen, in alle denkbare ontwikkelingsstadia van embryo tot ouderdom, de variatie te bepalen die wordt veroorzaakt door genetische aanleg, omgevingsinvloeden of combinaties daarvan.

Dit zal voor het eerst in de biologie van mens, plant en dier een grootschalige studie mogelijk maken van de wisselwerkingen tussen meerdere genen in de regelnetwerken van een levend organisme. Ook kunnen we veel beter de wisselwerking tussen gen en omgeving bestuderen, bijvoorbeeld in geval van voeding en geneesmiddelen.

Op deze manier kunnen we zogenaamde ‘modifier genes’ vinden voor frequente, ernstige monogene aandoeningen. Deze nieuwe inzichten in de ziektemechanismen zullen naar verwachting leiden tot betere en effectievere behandelingen.

Gaandeweg zullen we een veel vollediger beeld krijgen van de relevante wisselwerkingen tussen genetische en omgevingsinvloeden bij velerlei aandoeningen en ziekten, met inbegrip van infectieziekten, immuunstoornissen en zelfs lichamelijk trauma. In eerste instantie levert dat een betere voorspellende waarde op. Uiteindelijk kan het ook voor deze aandoeningen goede behandelingsmogelijkheden opleveren en zelfs in veel gevallen voor het eerst rationele voorzorgsstrategieën.

We verwachten dat de combinatie van expressieanalyse met farmacologische- en voedingsstudies een analyse mogelijk maakt van personen volgens hun individuele, genetisch bepaalde verschillen in de reactie op geneesmiddelen en voedingsstoffen. Dit heeft een verstrekkende betekenis voor het ontwikkelen van effectievere behandeling en het verminderen van schadelijke bijwerkingen. We krijgen een soort ‘ontwerp-op-maat’ in de vorm van doelgerichte, individuele behandelingsprotocollen en, waar nodig, leefstijlaanpassingen.

Volksziekten

Eveneens kunnen we de identificatie verwachten van patronen van specifieke veranderingen in de normale genexpressie, die geassocieerd zijn met veelvoorkomende volksziekten zoals kanker, vetzucht, hoge bloeddruk, hart- en vaatziekten en reuma. Deze aandoeningsspecifieke ‘expressie-vingerafdrukken’ zullen in hoge mate overeenkomen tussen de zeldzame, zuiver genetisch bepaalde vormen van de aandoening en de veel frequenter optredende, multifactoriële of zelfs omgevingsbepaalde vormen ervan.

Expressie-chipstudies zullen daarmee een belangrijke verbetering geven van de steekproefstatistieken bij populatiestudies van deze aandoeningen. Het moeizame en lastige afgrenzen – en daarmee niet zelden tot vijf tot tien procent inperken – van onderzoekspopulaties tot de erfelijk bepaalde vorm van de bestudeerde aandoening, zal kunnen plaatsmaken voor een classificatie volgens veel frequentere en veel beter meetbare eigenschappen, die bovendien dichter bij het uiteindelijke ziektebeeld staan.

Dit zijn slechts enkele voorbeelden van de verruiming van inzichten zoals we die nu kunnen voorspellen. Het zijn voorbeelden aan de hand van de antwoorden op vragen die we nooit eerder konden stellen. Daarnaast zullen de snelle parallelle onderzoeksmethoden en de bijbehorende ontwikkelingen in de bioinformatica in de komende jaren – teweeggebracht door het humane-genoomproject – een veelvoud van antwoorden opleveren op vragen die we met de inzichten van vandaag nog niet eens kunnen stellen. Die antwoorden zullen evenzovele nieuwe vragen oproepen.

Om te voorkomen dat de ethische, juridische en maatschappelijk gevolgen van deze razendsnelle ontwikkelingen leiden tot landelijke of wereldwijde ongelijkheid, is het van belang dat de academische wereld en de industrie niet voorbijgaan aan een bezinning op deze aspecten. Een onafhankelijke, wereldwijde organisatie als HUGO kan een belangrijke rol spelen in het bijstaan van landen, bedrijven, wetenschappers en uiteindelijk het publiek, om te komen tot een goede en zorgvuldige implementatie van de vooruitgang in de gezondheidszorg.

Meer weten over Biotechnologie?

Dit artikel is een publicatie van Natuurwetenschap & Techniek.
© Natuurwetenschap & Techniek, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 september 2000

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.