Je leest:

RNA zet vader-genen uit

RNA zet vader-genen uit

Auteur: | 2 maart 2002

In muizen vormt niet-coderend RNA een schakelaar die ingeprinte genen uitzet, ontdekte dr. Frank Sleutels. Een schakelaar met universele pretenties.

‘Inprinting is eigenlijk een gen-doseermechanisme’, zegt dr. Frank Sleutels, onderzoeker van de afdeling Celbiologie aan de Erasmusuniversiteit in Rotterdam. Tijdens zijn promotie onderzocht hij de regulering van drie ingeprinte muizengenen, Igf2r, Slc22a2 en Slc22a3. Hij ontdekte opvallende gelijkenissen tussen die regulering en de dosering van genen op de geslachtschromosomen.

Inprinting is onderdeel van de epigenetica, het vakgebied dat erfelijkheid buiten het DNA bestudeert. In geslachtscellen wordt het DNA, of de eiwitten waar het DNA omheen gewikkeld zit, chemisch aangepast, bijvoorbeeld door het aankoppelen van methylgroepen. Op die manier kan de expressie van hele stukken DNA worden aan- of uitgezet. Ook kunnen epigenetische processen verschil maken tussen genen die van vader of moeder afkomstig zijn. Deze patronen zijn erfelijk, maar liggen niet vast in de genen. Mendel had wel gelijk, maar hij was niet volledig.

Ingeprinte genen komen tot expressie afhankelijk van hun oorsprong. Een individu heeft van elk gen twee allelen, één van moeder en één van vader. Van het ingeprinte Igf2r-gen wordt tijdens de embryonale ontwikkeling de vader-versie uitgeschakeld. De moederkopie blijft actief. Als dat niet gebeurt, is het embryo niet levensvatbaar.

Sleutels vroeg zich af op welke manier het vaderlijke Igf2r-gen uitgeschakeld wordt. Het Air-gen speelt daarbij een belangrijke rol. Dit gen overlapt gedeeltelijk met het Igf2r-gen, maar dan in omgekeerde, antisense richting. Als de Air-promoter wordt afgelezen ontstaat een niet-coderend Air-RNA dat met 108 kilobasen ‘ongehoord lang’ is. Als dit RNA niet voor een eiwit codeert, wat doet het dan wel? Sleutels testte het idee dat het niet coderende Air-RNA de aan-uit-schakelaar zou zijn voor de drie ingeprinte genen. In een artikel in Nature van twee weken geleden beschrijft Sleutels hoe hij het Air-RNA inkortte tot slechts vier procent van zijn lengte. Het overlapte daardoor niet meer met het Igf2r-gen, maar het kon nog wel gewoon afgelezen worden. Resultaat: de drie ingeprinte genen waren niet langer uitgeschakeld. Het niet-coderende RNA is cruciaal voor de remming.

Homozygote muizen met het ingekorte RNA hebben weliswaar een lager geboortegewicht dan hun wildtype soortgenoten, maar ze zijn levensvatbaar en doen verder normaal. ‘Ze leven gewoon happy.’ Sleutels verklaart dit resultaat vanuit de strijd tussen vader en moeder. ‘Voor de muizen is het evolutionair voordelig om groot te zijn’, zegt hij. ‘Vader doneert een kopie van het Igf2r-gen die later uitgeschakeld wordt door het Air-gen. Daardoor wordt de muis al als embryo groter en heeft die meer kans te overleven. Maar groeiende embryo’s onttrekken via de placenta energie en voedsel van de moeder. Ma moet deze exploitatie beperken, wil ze er niet zelf aan onderdoor gaan. Daarom levert zij via de eicel een ingeprent Air-gen aan haar embryo’s. Dat zal niet actief kunnen worden en daarmee niet het Igf2r-gen uit kunnen schakelen zodat de embryo’s klein zullen blijven. Er is dus een stijd tussen de twee sexen gaande die uitgevochten wordt op DNA-niveau.

Dan de link met het X-dosage compensation-mechanisme. Vrouwelijke zoogdieren hebben twee sex-chromosomen, om geen overmatige expressie van de X-chromosomale genen te krijgen, legt het vrouwtje één chromosoom stil door het te bedekken met niet-coderend RNA – het Xist-RNA. Dit mechanisme heet ‘dosage compensation’, het RNA voorkomt een overdosis aan X-genactiviteit.

Zowel bij inprinting als het compensatie-mechanisme spelen niet coderende RNA’s een sleutelrol. Het Xist-RNA remt de expressie van een heel sex-chromosoom door zich actief over het DNA te verspreiden en het te bedekken. Bij het Air-RNA is dat mechanisme niet gevonden, maar Sleutels acht dat zeker niet ondenkbaar. ‘Het onderdrukken van het vaderlijke Igf2r-gen is eigenlijk ook een vorm van gen-dosering’, zegt Sleutels. Twee actieve kopieën van een ingeprint gen is te veel.

Het lijkt er dus op alsof niet-coderend RNA een universele ‘gene silencer’ is. Het RNA activeert – bijvoorbeeld door het aantrekken van repressie-eiwitten – de onderdrukking van genen. ‘Niet-coderende RNA’s zijn tegenwoordig erg in zwang’, zegt Sleutels. ‘Bijna bij elk cluster ingeprinte genen is een zo’n RNA bekend. Waar dat nog niet het geval is, moeten we gewoon nog beter zoeken.’

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 02 maart 2002

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.