Je leest:

RNA interfereert met DNA-jubileum

RNA interfereert met DNA-jubileum

Auteur: | 25 april 2003

RNA-interferentie verovert in hoog tempo de moleculaire biologie. Dit oude cellulaire immuunsysteem bestrijdt in het lab bijvoorbeeld al HIV.

DNA moest wel tegenvallen. Een evangelische belofte als ‘Boek des Levens’ bleek bij de completering van de menselijke genoomkaart even beeldend als een Chinees telefoonboek. DNA zou nieuwe geneeskunde opleveren – gentherapie! – maar ook dat viel bar tegen. Het ‘Lang zal ze leven’ voor de vijftigjarige lijkt in wetenschappelijk opzicht meer op een pensioneringsreceptie.

Want tijdens het verjaardagspartijtje van de DNAstructuur staan de schijnwerpers op RNA-interferentie (RNAi) gericht. Dat is een verbazingwekkend mechanisme dat kort na de ontdekking al als gereedschap dient voor grootschalige genomicsprojecten, bestrijding van virussen, het maken van muismodellen en zelfs gentherapie.

RNA-interferentie heeft veel wat DNA ontbeert. Het is jong, omvat geen structuur maar een dynamisch proces en het is een tikje mysterieus. Onderzoekers kwamen het pas halverwege de jaren negentig voor het eerst op het spoor bij het inbrengen van pigmentgenen om petunia’s donkerpaarse bloemen te geven. Tot hun verbazing gebeurde het tegenovergestelde: de bloemen werden paars-wit gevlekt en sommigen zelfs geheel wit. Er trad gene silencing op: de expressie van het ingebrachte pigmentgen nam dramatisch af.

Aidsvirus

Even leek het een eigenaardigheid van petunia’s, maar binnen enkele jaren werd het ook bij schimmels, wormen, fruitvliegen, muizen en menselijke cellen aangetoond. RNA-interferentie is waarschijnlijk een evolutionair zeer oude vorm van cellulaire immuniteit, ontwikkelt als defensiemechanisme tegen transposons en RNA-virussen.

Tijdens RNA-interferentie ontstaan in de cel zogenaamde silencing-complexen, bestaande uit diverse eiwitten en korte stukjes dubbelstrengs RNA van 21 tot 23 basenparen. Als zo’n RNA-fragmentje een complementair RNA tegenkomt, dan knippen de eiwitten in het silencing-complex dat RNA in stukken. Er kan zo geen eiwit meer gevormd worden – de genexpressie wordt stilgelegd.

Cellen maken ook silencing-complexen als ze synthetische RNA-fragmentjes krijgen toegediend. Als menselijke cellen worden behandeld met RNA-fragmentjes die overeenkomen met het RNA van het poliovirus, dan blijkt een groot deel van de cellen ongevoelig voor grootschalige infectie met het virus. Met dezelfde taktiek blijkt het ook mogelijk om de vermeerdering van het aidsvirus in menselijke cellen te remmen. Na behandeling met RNA fragmentjes was de productie van HIV in gekweekte cellen dertig tot vijftig maal lager.

Slordig

Dat zo’n basaal biologisch mechanisme met zulke eenvoudige bouwsteentjes cellen kan helpen tegen virussen, doet de hoop groeien voor klinische toepassingen. De vraag is echter hoe het RNA ter plaatse te krijgen, bijvoorbeeld in een met hepatitis C geïnfecteerde lever, of de immuuncellen van een HIV-patient. Uit onderzoek met muizen, blijkt dat na injectie in de bloedbaan de RNA-fragmentjes vanzelf naar de lever gaan en daar hun werk kunnen doen. Er is dus hoop.

Aan de andere kant zijn er nog fundamentele vragen. De silencing-complexen zijn zulke kieskeurige seek and destroyverdedigers, dat een of twee basen verschil vaak al niet meer herkend wordt. Aangezien virussen notoir slordig zijn met de vermeerdering van hun erfelijk materiaal, kunnen mutante virussen makkelijk aan de silencing-complexen ontsnappen. RNA-interferentie heeft een steviger positie verworven in het genomicsonderzoek, bijvoorbeeld als middel om de functie van genen te bepalen. Want de silencing-complexen kunnen gericht worden tegen de RNA-producten van vrijwel ieder gen.

De functie van een gen kan dan worden onderzocht, door de expressie te stoppen, terwijl het DNA intact blijft. Tot nu toe berust genfunctie-onderzoek vaak op het tijdrovende, precies uitschakelen van een gen. Voor genfunctie-onderzoek met RNAi worden in plaats van synthetische RNA-fragmentjes genconstructen gebruikt, waardoor de cel zelf RNA-fragmentjes gaat produceren. Op die manier kunnen ook transgene muizen worden gemaakt, waar de expressie van een gen is geblokkeerd.

Vorig jaar publiceerde de groep van René Bernards van het Nederlands Kanker Instituut in Science een methode om in menselijke cellen op grote schaal de expressie van genen uit te schakelen met RNAi. Twee maanden geleden maakte het NKI bekend dat ze samen met Cancer Research UK, onder leiding van Paul Nurse, van 10.000 menselijke genen stuk voor stuk de expressie gaan blokkeren om het effect op celgroei te bepalen. De onderzoekers willen zo onder meer inzicht krijgen in de rol die deze onbekende genen spelen in het ontstaan van kanker.

Kennis daarvan opent zelfs de weg naar RNAi-therapie, waarbij de expressie van tumorgenen in kankergezwellen platgelegd zou kunnen worden. Dat is nog dagdromerij. Zoals vaak bij talentvolle opvolgers, moet RNAi alle beloftes van de voorganger gaan inlossen. Over een jaar of vijftig moet blijken of die verwachtingen terecht zijn geweest.

Zie ook

Meer weten over biotechnologie?

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 25 april 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.