Je leest:

Riskant DNA uit Friesland

Riskant DNA uit Friesland

Auteur: | 1 februari 2004

Geen dramatischer levenseinde dan plotselinge hartdood. De bij twintigers en dertigers meest voorkomende oorzaak, hypertrofische cardiomyopathie, is steeds beter te behandelen. Maar de vele verschijningsvormen roepen nog talloze vragen op. Speurend naar de genetische fundamenten stuitte een AMC-onderzoeksteam op een obscure, authentiek Hollandse variant.

Het zijn van die kleine krantenberichtjes waar je toch even op blijft staren: ‘Voetballer X op het veld overleden’, ‘Wielrenner sterft tijdens koers’. Typische gevallen van plotselinge hartdood, in de westerse wereld een van de voornaamste overlijdensoorzaken.

Bij mensen onder de vijfendertig jaar komt tenminste eenderde van zulke drama’s op rekening van hypertrofische cardiomyopathie, kortweg HCM. Voornaamste kenmerk van de aandoening is een ongewoon dikke hartspier, die vooral bij inspanning de uitgaande bloedstroom belemmert en tot fatale hartritmestoornissen kan leiden. Zo’n verdikte hartspier tref je in deze leeftijdscategorie bij een op de vijfhonderd mensen. Alleen al in Nederland dus bij een goede tweeëndertigduizend, maar die krijgen lang niet allemaal klachten. Sommigen bereiken kerngezond een hoge ouderdom, of worden hooguit wat snel duizelig bij zware inspanningen. De keerzijde is dat ook potentieel dodelijke HCM-gevallen vaak onopgemerkt blijven – tot de bijl valt.

‘Aan de risicovolle HCM-varianten moeten in Nederland statistisch gezien tussen de drie- en zevenduizend mensen lijden’, schat Irene van Langen, klinisch geneticus in het AMC. ‘Van de drieduizend HCM-patiënten die onder behandeling bij een cardioloog zijn, behoort maar de helft tot de hoog risico-categorie, dus je moet vrezen dat enkele duizenden patiënten geen flauw idee hebben wat ze boven het hoofd hangt. We zouden ze graag allemaal opsporen, omdat er inmiddels voldoende behandelmogelijkheden zijn om de aandoening onder controle te houden. Met medicijnen en strikte leefregels kom je bij de meesten al een heel eind, en bij patiënten met een zeer sterk verhoogd risico kun je een defibrillator implanteren.’

Waarmee natuurlijk de vraag rijst: hoe detecteer je risicopatiënten die zich kiplekker voelen? De opvattingen lopen nogal uiteen, maar in alle voorgestelde strategieën speelt genetische screening een sleutelrol. Van Langen: ‘Hypertrofische cardiomyopathie is erfelijk, dat staat inmiddels vast. Wie de HCM-aanleg heeft, zal hem doorgeven aan ruwweg de helft van zijn kinderen. We weten tegenwoordig ook dat er tenminste tien mutaties in genen aan ten grondslag kunnen liggen, en we kunnen mensen gericht onderzoeken op de mutatie die in hun familie voorkomt.’

Een mennonietengezin. De Amerikaanse dragers van de 2373-mutatie op gen MYBPC3 hebben nog iets anders gemeen dan die paar stukjes gen. Ze stammen allemaal af van Nederlandse emigranten uit de traditionele Mennonieten-centra in Noord-Amerika en Canada. Bron: John Partipilo/Staffwww.tennessean.com/multimedia/

Djengis Khan

Bijna alle tot nu toe geïdentificeerde HCM-genen blijken direct betrokken bij de opbouw van de hartspier. Die ontdekking ondersteunt het vermoeden dat HCM ontstaat door de ondeugdelijke aanmaak van sommige spierweefseleiwitten. Minder duidelijk is vooralsnog het aandeel van de verschillende genen in het totale aantal ziektegevallen. Wat zijn de voornaamste boosdoeners? Verschillen ze per bevolkingsgroep, per leeftijdscategorie? Een recente cardiogenetische studie van Van Langen en elf collega-onderzoekers werpt op die vraag een onverwacht licht.

Aanvankelijk richtte de aandacht zich op het Beta-myocine zwareketen-gen. Volgens de – overwegend Amerikaanse – vakliteratuur zou dertig procent van alle HCM-gevallen daaraan toe te schrijven zijn. Maar vertrouw nooit vakliteratuur. ‘Bij de tientallen patiënten die we hebben onderzocht, zagen we op dat gen nauwelijks afwijkingen’, aldus Van Langen. ‘Dus hebben we de hele groep nog maar een keertje gescreend, nu op het verwante gen MYBPC3. Volgens de literatuur zou dat in twintig procent van de HCM-gevallen afwijkend zijn. Tot ieders verrassing bleek het percentage bij onze patiënten boven de vijftig te liggen.’

Opmerkelijk genoeg lag de genafwijking bovendien bij tien van de veertien opgespoorde ‘dragers’ op dezelfde plek, te weten positie 2373. De bevindingen waren aanleiding voor een multi-centeronderzoek, waarin de gezamenlijke academisch medische centra van Amsterdam, Rotterdam en Maastricht – partners in het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland – nog eens ruim 230 andere HCM-patiënten screenden. Niet minder dan vijftig van hen bleken eveneens toegerust met de 2373-mutatie op gen MYBPC3. Conclusie van de onderzoekers: de afwijking moet verantwoordelijk zijn voor bijna een kwart van alle hypertrofische cardiomyopathie-gevallen in ons land, dat wil zeggen zo’n vijfenzeventighonderd.

‘De opgespoorde dragers waren voor zover bekend geen familie van elkaar, maar bij een zo specifieke mutatie krab je je nog eens achter de oren’, zegt Van Langen. Volgend onderdeel van het project was daarom een genetisch afstammingsonderzoek bij de in totaal zestig geïdentificeerde Nederlanders. Voor deze gelegenheid werd de 2373-groep aangevuld met twee Duitse en vijf Amerikaanse dragers, opgespoord via de buitenlandse onderzoeksliteratuur. ‘Wat je dan doet, is zoeken naar identieke gebiedjes rond de mutatie. Zulke identieke fragmenten wijzen onomstotelijk op bloedbanden’, legt Van Langen uit.

En warempel: alle patiënten bleken nog meer genetische markers gemeen te hebben. Aan de omvang daarvan kon worden afgelezen dat de founding father, de eerste voorouder met deze mutatie, zo’n slordige vijfentwintig generaties geleden geleefd moet hebben. Stellen we elke generatie op vijfentwintig jaar, de gemiddelde leeftijd waarop iemand nageslacht verwekt, dan kunnen we die oervader ergens rond het jaar 1200 lokaliseren. De tijd van Djengis Khan dus en van de kruistochten, toen in onze pre-Nederlandse streken graven, hertogen en ontluikende steden elkaar naar het leven stonden.

Dorpspastoor

Van Langen: ‘De exacte identiteit van de founding father zullen we niet meer achterhalen, zo ver gaan de archieven van kerken en gemeentes niet terug. Maar we hebben wel twee aanwijzingen die hem of haar iets dichterbij brengen. In het noorden van ons land vind je veruit de grootste patiëntendichtheid, dat is aanwijzing één, en buiten Nederland lijkt de mutatie een ondergeschikte rol te spelen. Bovendien hebben de Amerikaanse dragers nog iets anders gemeen dan die paar stukjes gen. Ze stammen allemaal af van Nederlandse emigranten uit de traditionele Mennonieten-centra in Noord-Amerika en Canada.’

De Mennonieten, leren elders geraadpleegde bronnen, zijn in de late Middeleeuwen ontstaan als Nederlandse, sterk antimilitaristisch getinte tak van de oorspronkelijk Zwitserse wederdopersbeweging. Vervolgd door zowel rooms-katholieken als protestanten kwamen veel van de Nederlandse wederdopers, na eerder hun toevlucht gezocht te hebben in Duitsland en Polen, eind achttiende eeuw in Zuid-Rusland terecht. Van daaruit maakten ze vanaf 1870 in verschillende golven de oversteek naar de Nieuwe Wereld. Maar hun oorsprong lag in het Friesland van dorpspastoor Menno Simonsz; en wie weet ook van de eerste pre-Nederlander met een mutatie op positie 2373 van gen MYBPC3.

‘Via Family Tree Mortality-onderzoek proberen we nu van alle dragers uit te zoeken in welke familierelatie ze tot elkaar staan en hoe het hun voorouders is vergaan’, meldt de klinisch geneticus. ‘Zo hopen we meer aan de weet te komen over de consequenties van deze mutatie. Het is nu al duidelijk dat de verschijningsvormen heel divers zijn. Ze variëren van hartdood op kinderleeftijd tot de afwezigheid van symptomen.’

Zware wissel

Met andere woorden: het dragerschap zegt nog niets over de gezondheidsrisico’s, een kenmerk dat deze genafwijking gemeen lijkt te hebben met alle andere gevonden HCM-mutaties. ‘Kennelijk wordt de impact van de aandoening door meerdere genen bepaald, en omstandigheden van buitenaf zullen ook wel meespelen’, veronderstelt van Langen. ‘Maar het risico voor een individuele drager kan bij de cardioloog op dit moment al vrij goed worden ingeschat met een serie aanvullende testen, waaronder een hart-echo, ECG- en inspanningsonderzoek.’

Blijft nochtans de prangende vraag: hoe spoor je alle hoog-risicopatiënten op? De AMC-poli Cardiogenetica, onder aanvoering van Van Langen en hoogleraar Cardiologie Arthur de Wilde, levert een bijdrage door iedere patiënt met een HCM-mutatie een pakket standaardbrieven mee te geven, ter verspreiding in de familiekring. ‘Gewoon een uitvoerig schrijven met informatie over HCM en de erfelijkheid daarvan. Familieleden boven de tien jaar nodigen we uit voor een vrijblijvend gesprek, waarin ze vervolgens DNA-onderzoek krijgen aangeboden. Als de test positief uitpakt, verwijzen we ze door naar de cardioloog voor aanvullend onderzoek en eventuele behandeling. Dat gaat natuurlijk allemaal niet zo koud en clean als ik het hier vertel, het hele proces wordt omgeven door psychosociale begeleiding.’

Geen overbodige luxe, volgens Van Langen, want naast een fikse psychische belasting kan het dragerschap ook sociaal ingrijpend zijn. Zo zijn sommige sporten en fysiek inspannende beroepen voor hoog-risicopatiënten taboe. Wie een ‘HCM-gen’ draagt, is verplicht dat te melden bij het afsluiten van een levensverzekering boven een bepaald bedrag. En het plotselinge onderscheid in dragers, niet-dragers en mogelijke dragers trekt soms een zware wissel op de familiebanden.

Hoe gaat de poli om met patiënten die weinig voor de rol van slecht-nieuwspostbode voelen? ‘Die zullen we natuurlijk toch proberen te overtuigen. Maar hardnekkige weigeraars zijn we nog niet tegengekomen, tot nu toe reageert iedereen positief. Al komt het wel voor dat een patiënt zegt: licht mijn familieleden zelf maar in. Ook goed, dan zien we hier graag een lijstje namen en adressen tegemoet.’

Al te veel schot lijkt er overigens nog niet in de HCM-screening te zitten. Op dit moment zijn er in heel Nederland nog maar twee- à driehonderd HCM-patiënten genetisch onderzocht, terwijl er bij de Nederlandse cardiologen zeker tien maal zo veel staan geregistreerd. Als al die cardiologen verwijsbriefjes gaan schrijven voor een van de academische cardiogenetica-poli’s, en daar moet het toch op uitdraaien, hebben ze daar nog heel wat werk voor de boeg.

Van Langen, laconiek: ‘We hopen dat de cardiologen het niet allemaal tegelijk gaan doen. Zo’n vaart zal het trouwens ook niet lopen, want de meesten zijn amper van de testmogelijkheden op de hoogte.’ Dat is geen verwijt, haast ze zich toe te voegen. De doorsnee cardioloog heeft misschien vier of vijf HCM-patiënten in zijn praktijk, en in de beroepsopleiding is de genetica van hartproblemen traditioneel een ondergeschoven kindje. ‘Eigenlijk geldt voor het hele cardiologieveld dat de genetica er nu pas een beetje begint door te dringen, vooral via de nascholingscursussen. Maar die zitten dan ook bomvol.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 februari 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.