Je leest:

Regelneefjes tegen cholesterol

Regelneefjes tegen cholesterol

Auteur: | 1 maart 2008

Statines remmen het verder dichtslibben van de aders, maar maken de bloedvaten niet schoner. Daarom worden nu veel pijlen gericht op de mechanismen die ervoor zorgen dat het opgehoopte cholesterol het lichaam verlaat. Onderzoekers van het AMC, de Universiteit Leiden, het UMC Groningen en de Nijmeegse Radboud Universiteit krijgen geld van het Top Instituut Pharma om te proberen dit proces via transcriptiefactoren in gang te zetten.

‘Statines brengen veel goeds, maar ze hebben hun beperkingen’, licht biochemicus Bert Groen de achtergrond van het onderzoek toe. ‘Ze verlagen het slechte LDL-cholesterol voldoende maar je ziet het aantal hart- en vaatziekten onder de bevolking er hoogstens dertig procent mee afnemen. Dat komt omdat statines het proces van aderverkalking niet kunnen omkeren. Ze houden het cholesterolniveau in het bloed laag, en gaan daarmee het verder dichtslibben van de ader tegen. Aangezien atherosclerose bij de meeste mensen rond het twintigste levensjaar begint, heeft er zich al heel wat cholesterol opgestapeld tegen de tijd dat iemand statines begint te slikken.’

Daarom is de afdeling Biochemie van het AMC al een tijdje op zoek naar manieren om het cholesterol in de bloedvaten weer weg te krijgen. ‘Het liefst zouden we dat met een stofzuigertje willen doen, maar ik vrees dat we naar de op één na beste mogelijkheid op zoek moeten gaan’, lacht de onderzoeker. ‘De nadruk in de research naar manieren om atherosclerose te voorkomen, heeft altijd gelegen op de systemen die cholesterol naar de vaatwand toe brengen. Wij kijken naar de “efflux”, de systemen die het naar buiten transporteren.’ Dat begint bij de macrofagen (afweercellen) in de vaatwand, die raken vol met vet – schuimcellen noemen we ze dan – omdat de balans tussen opname en afgifte (efflux) verstoord is. Het ‘goede’ HDL speelt een belangrijke rol in de afvoer. Geholpen door specifieke transportereiwitten neemt HDL cholesterol op van de macrofaag in de vaatwand om het naar de lever te vervoeren, die het afgeeft aan de gal. Via de darmen verdwijnt het tenslotte uit het lichaam.

De transporters die het cholesterol vrijmaken voor het vervoer, zitten overal: in de lever, de darmen, de macrofagen. Zij kunnen beïnvloed worden via receptoren die zich in celkernen bevinden en genexpressie reguleren. Daarvan zijn er de afgelopen jaren verschillende gevonden, met name in Leiden. Deze kernreceptoren behoren tot de transcriptiefactoren.

Avandia

‘Transcriptiefactoren’ is een woord dat tegenwoordig in iedere onderzoeksbijbel hoort te staan. Want de research naar deze regelaars – die de eerste stap vormen bij de activatie van een gen – is hot. Ze beïnvloeden een grote hoeveelheid processen in het lichaam. Reden waarom Groen en zijn collega’s zeer geïnteresseerd zijn in transcriptiefactoren. Zij willen uitzoeken hoe de regelaars ingezet kunnen worden in de strijd tegen hart- en vaatziekten. Of om precies te zijn: hoe moet je transcriptiefactoren beïnvloeden om atherosclerose (aderverkalking) tegen te gaan of zelfs om te keren?

Het Top Instituut Pharma, een samenwerkingsverband tussen academische centra, een aantal farmaceutische bedrijven en de overheid, subsidieert nu een project waarin het AMC samen met projectleider Groningen, Leiden, Nijmegen en farmaceut Organon gaat proberen deze prangende vraag te beantwoorden. Daarbij zal de groep van Groen zich vooral richten op de kernreceptoren in de darmen.

‘Je kunt de transporters allemaal tegelijk targeten. Dat doe je door een stof toe te dienen die de transcriptiefactoren beïnvloedt. Maar dat is tricky, zegt Groen, ’want er zijn een heleboel transcriptiefactoren die een groot, gezamenlijk netwerk vormen. Als je er één wil remmen of stimuleren, dan heb je kans dat je onbedoeld een heleboel andere dingen teweegbrengt.’ Hij noemt als voorbeeld van hoe dat mis kan gaan, de gebeurtenissen rond de diabetespil Avandia van GlaxoSmithKline, een bloedsuikerverlager voor patiënten die nog geen insuline hoeven te spuiten. Deze werkt in op een transcriptiefactor, maar bleek een nare bijwerking te hebben: Avandia zou de kans op hartproblemen flink vergroten, zo lieten twee verschillende studies zien. ‘Daarom willen we eerst ontrafelen wat zo’n transcriptiefactor allemaal doet en hoe het netwerk daar weer op reageert – iets waar we al aardig zicht op beginnen te krijgen. Het debacle van Avandia heeft ons wel geleerd dat we de kernreceptoren heel specifiek moeten beïnvloeden. We willen een zo hoog mogelijke specificiteit bereiken.’

ABC-transporters

Groen is ervan overtuigd dat het aanpakken van de transcriptiefactoren dé manier is om cholesterol het lichaam uit te krijgen. Juist omdat ze zoveel componenten beïnvloeden, is de kans van slagen groter. Hij geeft als voorbeeld de mislukte cholesterolremmer Torcetrapib, die ook probeerde om het vervoer naar buiten te versnellen. ‘Maar dat middel werkte slechts op één enzym van dat transportsysteem. De redenering was dat de overige onderdelen dan ook wel zouden meedoen. Dat gebeurde echter niet. Het middel bracht geen enkele verbetering en werkte in een aantal gevallen zelfs averechts.’

Het TI-Pharma consortium gaat zich op de ABC-transporters richten, die er gezamenlijk voor zorgen dat cholesterol het lichaam verlaat. ABC staat voor ATP Binding Cassette Transporters. Groen: ‘Daar zijn in de mens 48 verschillende soorten van. Het consortium gaat er een flink aantal onderzoeken. Door die heel specifiek te beïnvloeden, willen we de cholesterolefflux op alle niveau’s – cel, lever en darmen – stimuleren. Organon levert de stoffen aan om dat te doen.’

Overigens is deze farmaceut niet de enige die dit pad gekozen heeft. Er wordt momenteel door de hele industrie in hoog tempo gewerkt aan verbindingen die transcriptiefactoren beïnvloeden. ‘Daar begint zo langzamerhand wel wat uit te komen. De eerste producten hebben de weg naar de patiënt inmiddels gevonden, zoals broertjes van Avandia tegen type 2 diabetes en PPAR-alpha agonisten die de triglyceriden in het bloed verlagen. Tegelijkertijd zijn de eerste middelen alweer afgevallen. Eén ding is zeker: transcriptiefactoren zijn niet meer weg te denken uit het wetenschappelijk onderzoek.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 maart 2008

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.