Je leest:

Recombinant geactiveerd factor VII: wondermiddel voor stolling?

Recombinant geactiveerd factor VII: wondermiddel voor stolling?

Auteur: | 27 september 2005

Als je een wondje oploopt bloed je als het goed is niet gelijk dood. Dankzij het vernuftige systeem van bloedstolling stopt het bloeden uiteindelijk. De bloedstolling is een ingewikkeld samenspel van allerlei stollingsfactoren. Het recombinant geactiveerd factor VII is zo’n stollingsfactor dat als medicijn gebruikt kan worden bij bloedingsziekten.

Zodra een bloedvat beschadigd raakt, treedt het hemostatisch systeem in werking. Het bloedvat vernauwt zich, het weefsel er omheen zwelt op en een stolsel wordt gevormd zodat de bloeding stopt. Bloedplaatjes, stollingseiwitten (stollingsfactoren) en bestanddelen uit de wand van het bloedvat zorgen samen voor de vorming van het stolsel (zie afbeelding 1). Wanneer het bloedvat weer hersteld is, wordt het stolsel weer afgebroken.

Afbeelding 1: Schematische weergave van een stolsel. Bloedplaatjes (blauw) en fibrinedraden (geel) vormen het stolsel. Ook rode bloedcellen (rood) maken deel uit van het stolsel doordat ze als het ware in de fibrinedraden “gevangen” worden.

Wanneer de bloedplaatjes niet goed functioneren, er stollingsfactoren ontbreken of het stolsel te snel afgebroken wordt, ontstaat er een bloedingsneiging. Mensen met een dergelijke bloedingsneiging kunnen hierdoor veel blauwe plekken hebben, maar ook ernstigere problemen zoals gewrichts- en spierproblemen die tot invaliditeit kunnen leiden.

Bovendien kan een verwonding leiden tot zo veel bloedverlies dat mogelijk een dodelijke afloop volgt. De behandeling van een dergelijke bloedingsneiging is afhankelijk van het onderliggende probleem. Het blijkt echter dat een bepaald product, namelijk het stollingseiwit recombinant geactiveerd factor VII, toepasbaar is bij meerdere afwijkingen.

Afbeelding 2: De stollingsfactor VII is mogelijk in geactiveerde vorm geschikt voor de behandeling van verschillende afwijkingen in de stolling.

Recombinant geactiveerd factor VII is een kunstmatige, in de reageerbuis geproduceerde versie van de normale stollingsfactor VII (zie afbeelding 2). Het enige verschil tussen de normale stollingsfactor VII en recombinant geactiveerd factor VII is het feit dat de laatste in geactiveerde vorm toegediend wordt, terwijl de normale stollingsfactor VII ook als ongeactiveerde vorm in het bloed voorkomt.

De stollingsfactor VII speelt een belangrijke rol bij het op gang komen van de stolling. Het is gewoonlijk in inactieve vorm in het bloed aanwezig en wordt geactiveerd wanneer een ander stollingseiwit het in twee delen knipt.

Afbeelding 3: Wanneer een bloedvat beschadigd komen stollingsfactoren en bloedplaatjes in actie. Uiteindelijk vormen de bloedplaatjes een prop die de wond afdicht.

Bloedplaatjes

Normaal komen er in het bloed allerlei stoffen voor die ervoor zorgen dat de bloedplaatjes in een ongeactiveerde vorm in het bloed aanwezig zijn (zie afbeelding 3a). Wanneer een bloedvat beschadigd raakt bijvoorbeeld door een verwonding, worden op deze plaats niet meer aangemaakt. Bovendien komen de bloedplaatjes in contact met allerlei eiwitten en andere stoffen van het weefsel buiten het bloedvat die de bloedplaatjes juist activeren (zie afbeelding 3b).

Door deze activatie veranderen de bloedplaatjes van vorm, kunnen ze aan het weefsel buiten het bloedvat hechten en geven ze stoffen af waardoor nog meer bloedplaatjes naar de wond komen (zie afbeelding 3c). Zo wordt een prop gevormd die versterkt wordt door de bloedstolling (zie afbeelding 3d).

Afbeelding 4: Het domino-effect in de stolling: een stollingsenzym wordt geknipt door een ander stollingsenzym en wordt hierdoor actief en kan daardoor het volgende enzym in de keten knippen. Vaak is hiervoor wel de hulp van een andere stollingsfactor nodig.

Bloedstolling

Het systeem dat bloedstolling heet, bestaat uit een groot aantal stollingsfactoren. Dat zijn deels enzymen, deels eiwitten die de functie van de enzymen helpen en daarnaast nog een aantal eiwitten die de functie van de enzymen juist remmen. De bloedstolling is een soort netwerk waarin verschillende enzymen als een soort domino-effect telkens het volgende enzym in twee delen knippen, waardoor actieve stollingsfactoren ontstaan, die op hun beurt weer andere stollingsfactoren kunnen knippen en daarmee activeren (zie afbeelding 4).

De stollingsfactoren in dit domino-effect activeren echter meerdere andere stollingsfactoren zodat niet zomaar een keten van factoren ontstaat maar een nauwkeurig geregeld systeem. Dit systeem wordt geactiveerd wanneer de stollingseiwitten die zich in het bloed bevinden in aanraking komen met stoffen die normaal buiten het bloedvat voorkomen. De belangrijkste stollingsfactoren, hun functie en een aantal ziektes die ontstaan wanneer er iets met deze factoren mis is staan in tabel 1.

Zodra een bloedvat beschadigd raakt, komt weefsel rondom de vaatwand in aanraking met bloed. Dat weefsel bevat onder andere Tissue Factor (TF), een eiwit dat normaal niet in contact staat met bloed. Samen met factor VII zorgt TF voor het begin van de stolling. De twee factoren binden aan elkaar. Het complex van TF en factor VII activeert vervolgens factor IX en factor X. Geactiveerd factor X activeert daarna trombine (factor II), het centrale eiwit in de stolling (zie afbeelding 5).

Afbeelding 5: De bloedstolling: een ingewikkeld netwerk van allerlei stollingsenzymen, helpende eiwitten en remmende eiwitten. De belangrijkste staan in deze zie afbeeldingeelding. De stollingsenzymen zijn blauw, de helpende eiwitten groen en de remmende eiwitten rood. Een zwarte pijl betekent activatie, een rode pijl juist remming. Het stolsel dat bestaat uit fibrinedraden is paars. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Trombine

Trombine heeft verschillende functies: het knipt fibrinogeen (een eiwit in het bloed), zodat fibrine (het netwerk van draden waaruit het stolsel bestaat) ontstaat. Daarnaast activeert het de bloedplaatjes die ook deel uitmaken van het stolsel en het zorgt voor terugkoppeling in de stolling. Terugkoppeling wil zeggen dat in dit geval trombine de stolling zowel remt als activeert, zodat het proces goed gereguleerd wordt. Trombine stimuleert de stolling door activatie van factor XI, wat factor IX activeert (zie afbeelding 5).

Dit levert weer meer geactiveerd factor X en uiteindelijk meer trombine op. Verder activeert trombine factor V en VIII die ook de stolling bevorderen. De remmende functie van trombine komt tot uiting in de activatie van geactiveerd proteïne C, wat factor V en VIII weer inactiveert.

Het lijkt een vreemde tegenstelling dat trombine de stolling enerzijds remt en anderzijds juist activeert, maar de aanwezigheid van remmende eiwitten van de stolling zorgt ervoor dat stolling alleen plaatsvindt wanneer dat ook echt nodig is. Dit zorgt voor bescherming tegen de vorming van stolsels op de verkeerde plaats of op het verkeerde moment.

Tabel 1: De belangrijkste stollingsfactoren, hun functie en de namen van ziektes die ontstaan bij hun afwezigheid.

Hemofilie

Misschien wel de bekendste stollingsafwijking is hemofilie. Hemofilie is vooral bekend doordat deze ziekte bij verschillende Europese koningshuizen voorkwam. Via de kinderen en kleinkinderen van de Britse koningin Victoria is deze ziekte (waarschijnlijk hemofilie A, zie hieronder) bij het Russische, het Duitse en het Spaanse koningshuis terechtgekomen.

Overigens komt in geen van de nog bestaande koningshuizen nu hemofilie voor. Bij patiënten met hemofilie is factor VIII (bij hemofilie A) of factor IX (bij hemofilie B) verminderd aanwezig en/of actief (zie afbeelding 6). Deze patiënten vormen niet genoeg trombine en fibrine en hebben daardoor een bloedingsneiging.

De ernst van de aandoening wordt bepaald door de mate van factor VIII of IX activiteit. Bij normale personen is deze 100%. Wanneer de factor VIII of IX activiteit kleiner dan 1% is, is er sprake van ernstige hemofilie A of B. Patiënten met een factor VIII of IX activiteit van 1-5% hebben matig ernstige hemofilie en wanneer de factor VIII of IX 5-50% is, is er sprake van milde hemofilie.

Zonder behandeling hebben patiënten met ernstige hemofilie vaak spontane bloedingen, dat wil zeggen bloedingen die voorkomen zonder (duidelijke) aanleiding, en bloedingen in spieren en gewrichten. Zonder behandeling kunnen deze patiënten door bloedingen zelfs ernstig gehandicapt raken. Patiënten met matig ernstige en milde hemofilie hebben geen spontane bloedingen.

De behandeling van hemofilie is afhankelijk van de ernst van de aandoening. In alle gevallen bestaat de therapie uit het toedienen van de missende stollingsfactor door middel van een injectie in een bloedvat. Veel patiënten leren dit zelf te doen, zodat de behandeling zo min mogelijk belasting oplevert en in geval van bloedingen de behandeling zo snel mogelijk plaatsvindt.

Patiënten met ernstige hemofilie worden meestal preventief behandeld (profylaxe), dat houdt in dat zij factor VIII of IX een paar keer per week toedienen om bloedingen te voorkomen. De patiënten dienen zichzelf factor VIII of IX toe of dit wordt door een familielid gedaan.

Verder gebruiken alle patiënten met hemofilie factor VIII of IX wanneer er bloedingen optreden. Deze stollingsfactoren kunnen uit bloed van donoren gezuiverd worden (plasma), maar ook in de reageerbuis geproduceerd worden (recombinant).

Afbeelding 6: Hemofilie A of B: Doordat er minder Factor VIII of Factor IX aanwezig is wordt er niet genoeg trombine gevormd en daardoor ook minder fibrine. Alle stappen die door de afwezigheid van Factor VIII of Factor IX beïnvloed worden zijn grijs weergegeven. Deze stappen vinden bij hemofiliepatiënten verminderd of zelfs helemaal niet plaats. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Factor VII deficiëntie

Van veel eiwitten in het stollingsschema bestaan deficiënties (Tabel 1), dat wil zeggen ziekten waarbij deze stollingsfactoren ontbreken. De meest voorkomende deficiëntie na hemofilie A en B is factor VII deficiëntie (zie afbeelding 7). Factor VII deficiëntie komt voor bij 1 op de 500.000 personen.

Zoals de naam van de ziekte al zegt, ligt het probleem bij patiënten met factor VII deficiëntie bij de stollingsfactor VII. Bij deze patiënten is de concentratie factor VII in het bloed verlaagd en/of functioneert het aanwezige factor VII niet naar behoren. Factor VII deficiënte patiënten hebben een bloedingsneiging doordat de stolling niet op gang komt.

De ernst van de ziekte is niet zo gemakkelijk in te delen als bij hemofilie, de factor VII activiteit is namelijk geen goede maat voor de bloedingsneiging. Daarom wordt de ziekte over het algemeen ingedeeld op basis van de bloedingen die bij de patiënt zijn voorgekomen. De behandeling van factor VII deficiëntie bestaat net als bij hemofilie uit het aanvullen van de ontbrekende stollingsfactor, in dit geval dus factor VII.

Afbeelding 7: Factor VII deficiëntie: Doordat er minder factor VII aanwezig is wordt er niet genoeg trombine gevormd en daardoor ook minder fibrine. Alle stappen die door de afwezigheid van factor VII beïnvloed worden zijn grijs weergegeven. Deze stappen vinden bij patiënten met factor VII deficiëntie verminderd of zelfs helemaal niet plaats. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Waarvoor wordt recombinant geactiveerd factor VII gebruikt?

Zoals het geval is met veel behandelingen, kunnen er complicaties optreden bij behandeling met stollingsfactoren. Eén complicatie van de behandeling van hemofilie hangt samen met de bron van de ingespoten factor VIII of IX: in het verleden werden deze factoren gezuiverd uit het bloed van donoren. In de jaren tachtig zijn op deze manier veel hemofilie patiënten besmet met het HIV virus en met hepatitis C.

Inmiddels worden de uit bloed gezuiverde producten eerst behandeld en gecontroleerd om besmetting met virussen te voorkomen. Verder zijn er naast uit bloed gezuiverde producten tegenwoordig ook recombinante producten beschikbaar. Recombinante producten zijn in een reageerbuis geproduceerd en daarbij niet in contact geweest met menselijk materiaal waardoor de kans op besmetting met virussen bijna afwezig is.

Een andere complicatie van de behandeling van hemofilie komt voort uit het feit dat de patiënten een lichaamsvreemde stof toegediend krijgen, namelijk de stollingsfactor die bij hen niet aanwezig is. Ons immuunsysteem maakt dan antilichamen aan tegen de lichaamsvreemde stollingsfactor. Bij hemofiliepatiënten kunnen antilichamen ontstaan die de werking van het toegediende factor VIII of IX verhinderen; deze remmende antilichamen worden inhibitors genoemd.

De kans op ontwikkeling van inhibitors is groter naarmate de hoeveelheid factor VIII of IX die de patiënt zelf (dus zonder behandeling) heeft, afneemt. De behandeling van hemofilie wordt een stuk moeilijker wanneer een patiënt eenmaal inhibitors aangemaakt heeft: toediening van factor VIII of IX werkt dan niet meer.

Recombinant geactiveerd factor VII is speciaal ontwikkeld voor de behandeling van hemofilie patiënten met inhibitors. Aan hen wordt zo’n grote hoeveelheid recombinant geactiveerd factor VII toegediend dat een heel stuk van het stollingsproces als het ware ‘overgeslagen’ wordt, zodat de andere ontbrekende factor niet meer nodig is (Zie afbeelding. 8).

Recombinant geactiveerd factor VII wordt vooral toegediend wanneer op het moment dat er bloedingen zijn, maar er zijn ook enkele gevallen waarbij preventief gebruik (profylaxe) is beschreven. In Nederland wordt recombinant geactiveerd factor VII meestal gebruikt als tijdelijke oplossing tot de inhibitor is verdwenen.

De inhibitor verdwijnt soms spontaan (vooral bij jonge kinderen), maar vaak is er ook therapeutisch ingrijpen nodig. In dat geval wordt door heel veel factor VIII of IX toe te dienen, ervoor gezorgd dat de patiënt de lichaamsvreemde stof als lichaamseigen gaat herkennen. Op deze manier verdwijnt dan de inhibitor en is behandeling met factor VIII of IX weer mogelijk.

Afbeelding 8: De werking van recombinant geactiveerd factor VII bij hemofilie A of B. Recombinant geactiveerd factor VII zorgt ervoor dat de ontbrekende factor als het ware overgeslagen wordt. Zo wordt uiteindelijk toch een normaal stolsel gevormd ondanks de afwezigheid van factor VIII of factor IX. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Factor VII deficiëntie

In tegenstelling tot de behandeling van patiënten met hemofilie (zie boven) of de andere toepassingen (zie onder), wordt recombinant geactiveerd factor VII toegediend aan factor VII deficiënte patiënten om de ontbrekende factor VII te vervangen (zie afbeelding 9 ). Bij de andere toepassingen hebben de patiënten zelf wél factor VII. Omdat er verder geen factoren ontbreken, is een relatief kleine hoeveelheid factor VII (of in dit geval recombinant geactiveerd factor VII) voldoende om bij deze patiënten de stolling op gang te brengen.

Recombinant geactiveerd factor VII wordt vooral toegediend aan factor VII deficiënte patiënten wanneer er bloedingen optreden, maar er zijn ook enkele gevallen waarbij profylaxe (preventief gebruik) is beschreven.

Afbeelding 9: De werking van recombinant geactiveerd factor VII (Rec. Geact. Factor VII) bij Factor VII deficiëntie. Het toegediende recombinant geactiveerd factor VII vervangt het factor VII dat bij de patiënt afwezig is. Dit zorgt ervoor dat de stolling verder normaal plaats vindt en er dus ook een stolsel van fibrinedraden gevormd wordt. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Bloedplaatjesdefecten

Recombinant geactiveerd factor VII wordt ook gebruikt bij patiënten met een stoornis in de bloedplaatjesfunctie. Bij deze patiënten ontbreken bepaalde eiwitten aan het oppervlak van de bloedplaatjes of vindt afgifte van bepaalde activatoren niet goed plaats. Vaak is maar één eiwit afwijkend, zodat activatie door andere activatoren wel mogelijk is. Als de bloedplaatjes slecht functioneren ontstaat er een bloedingsneiging bij de patiënt.

De werking van recombinant geactiveerd factor VII bij deze patiëntengroep wordt nog niet helemaal begrepen. Wel is bekend dat trombine (het centrale eiwit uit de stolling) in staat is bloedplaatjes te activeren. Gedacht wordt dat de verhoogde stolling door toediening van recombinant geactiveerd factor VII, zelfs bloedplaatjes die door het ontbreken van een eiwit op hun celmembraan moeilijk te activeren zijn, activeert en zo de bloeding kan stoppen.

De dosis recombinant geactiveerd factor VII die toegediend wordt aan patiënten met bloedplaatjesdefecten is dezelfde hoge dosis die hemofiliepatiënten krijgen. Recombinant geactiveerd factor VII wordt alleen toegediend wanneer er bloedingen zijn.

Wat gebeurt er bij extreem bloedverlies?

Extreem bloedverlies behoort tot de meest voorkomende doodsoorzaken bij trauma’s (wonden). Wanneer een patiënt een verwonding oploopt waardoor hij veel bloed verliest, vinden er meerdere processen plaats: de patiënt raakt onderkoeld door het bloedverlies, de pH van het bloed daalt (verzuring) en bloedplaatjes en stollingsfactoren worden in hoog tempo verbruikt.

Wanneer de patiënt bloedtransfusies krijgt, treedt vaak “verdunning” van het bloed op; de patiënt krijgt voornamelijk rode bloedcellen toegediend, zodat het aantal bloedplaatjes en de hoeveelheid stollingsfactoren in het bloed dalen. Deze processen versterken elkaar: de problemen met de stolling zorgen ervoor dat het bloedverlies aanhoudt, zodat onderkoeling en verzuring optreedt.

Onderkoeling en verzuring zorgen voor problemen met de stolling. De behandeling van patiënten met extreem bloedverlies moet erop gericht zijn deze vicieuze cirkel te doorbreken: door middel van chirurgisch ingrijpen wordt geprobeerd de wond te dichten, bloedtransfusies moeten bestaan uit zowel rode bloedcellen als bloedplaatjes, de patiënt wordt warm gehouden en verzuring wordt tegengegaan met medicijnen.

Hoe helpt recombinant geactiveerd factor VII?

Niet alle bloedingen kunnen door middel van chirurgisch ingrijpen gestopt worden, soms is ingrijpen niet mogelijk vanwege de locatie van de bloeding of de toestand van de patiënt. De kans op overleven van deze patiënten is klein.

In eerste instantie werd recombinant geactiveerd factor VII bij deze patiëntengroep vooral toegediend op het moment dat niets anders meer hielp. Het bleek dat de behandeling van deze patiënten met recombinant geactiveerd factor VII vaak effectief was. Daarom wordt deze factor nu in meerdere gevallen toegediend: wanneer extreem bloedverlies optreedt door trauma, maar ook preventief bij operaties waarbij veel bloedverlies verwacht wordt.

Recombinant geactiveerd factor VII wordt in een hoge dosis (mogelijk zelfs hogere doses dan bij hemofiliepatiënten) toegediend en zorgt bij deze patiënten voor een toename van stolling en plaatjesfunctie.

Enkele voorbeelden van het gebruik van recombinant geactiveerd factor VII bij traumapatiënten: in Israël waar door de vele aanslagen ook veel traumapatiënten zijn, wordt recombinant geactiveerd factor VII op grote schaal toegediend.

Hetzelfde geldt voor Zuid-Afrika, waar veel patiënten met schotwonden voorkomen. Er vinden in deze landen twee grote studies plaats waarbij de effectiviteit van het medicijn wordt bekeken. Verder hebben ook de medische hulpdiensten van de Amerikaanse militairen in Irak inmiddels standaard recombinant geactiveerd factor VII in hun pakket.

Geschiedenis Recombinant geactiveerd factor VII is ontwikkeld in de jaren ’80 voor de behandeling van hemofiliepatiënten met remmende antilichamen. Het is getest in klinische studies vanaf 1988 en op de markt gekomen in 1996 (goedgekeurd door de Europese Unie op 23 februari 1996). Sindsdien is recombinant geactiveerd factor VII (tot december 2004) ongeveer 710.000 keer toegediend. In oktober 2003 is het bovendien goedgekeurd (geregistreerd) door de Europese Unie voor de behandeling van factor VII deficiëntie en een bepaalde ziekte van de bloedplaatjes. Voor andere toepassingen is recombinant geactiveerd factor VII nog niet geregistreerd, hiervoor zijn nog meer studies nodig.

Veiligheid

Recombinant geactiveerd factor VII wordt zoals inmiddels wel duidelijk is geworden toegediend aan veel verschillende patiëntengroepen. De werking van het middel is verschillend per groep. De vraag is of het toedienen van een geactiveerde stollingsfactor aan zoveel verschillende patiënten wel veilig is. Tot nu toe lijkt dat wel zo te zijn: er zijn zeer weinig meldingen van trombose (ongewenste bloedstolling) na gebruik van recombinant geactiveerd factor VII en maar drie gevallen waarin een patiënt remmende antilichamen (inhibitors) tegen factor VII ontwikkeld heeft.

Waarschijnlijk is toediening van recombinant geactiveerd factor VII veilig doordat er voordat stolling plaatsvindt aan meer voorwaarden moet worden voldaan dan alleen de aanwezigheid van factor VII. Aan deze voorwaarden voor stolling wordt in principe alleen voldaan bij bloedingen. Hierdoor zorgt een stollingsfactor die algemeen in het bloed aanwezig is, toch slechts voor lokale effecten.

De resultaten die vanaf 1996 tot nu toe behaald zijn met recombinant geactiveerd factor VII zijn veelbelovend: het lijkt erop het een breed toepasbaar middel is om een effectieve(re) bloedstolling te bereiken. En dat ook nog zonder al te veel bijwerkingen. Het enige kritiekpunt is dat de meeste van deze gegevens verkregen zijn uit vrij kleine studies, dus het is nog even afwachten of de resultaten van grotere studies (zoals bijvoorbeeld in Israël en Zuid-Afrika) net zo positief zullen zijn.

Voor vragen of opmerkingen n.a.v. dit artikel kunt u mailen met:

Bezoek de website van het <A HREF=“http://www.nibi.nl”OnMouseOut=“window.status=”;return true"OnMouseOver=“window.status=”return true">NIBI

Dit artikel is een publicatie van Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI).
© Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI), sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 27 september 2005

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.