Je leest:

Polymeer vervoert gen tegen AIDS en kanker

Polymeer vervoert gen tegen AIDS en kanker

Auteur: | 11 september 2007

Gentherapie bestaat al 20 jaar. Nieuwe genen worden bij patiënten ingebracht om ziektes zoals kanker of stofwisselingsziekten te bestrijden. Bij ziektes die veroorzaakt worden door een gen dat niet goed functioneert, hoopt men door het inbrengen van een gen dat wel goed functioneert de ziekte te genezen. Ook zou het toevoegen van extra genen genezing kunnen brengen, bijvoorbeeld van hart- en vaatziekten. De laatste jaren is er ook aandacht voor het stilleggen van genen zodat kanker en HIV bedwongen zouden kunnen worden (RNA-interferentie).

Gentherapie is een veelbelovende techniek maar is nog steeds niet standaard beschikbaar. Dat is omdat er veel factoren zijn bij gentherapie die onder controle moeten worden gehouden. En een groot probleem is dat er gebruik wordt gemaakt van virussen om de genen op de benodigde plekken in het lichaam van de patiënt af te leveren.

Virussen zijn van nature ziekteverwekkers en dus gevaarlijk. Ook als virussen onschadelijk worden gemaakt zijn ze niet ideaal, vaak blijven bijwerkingen optreden. Mede daarom is de techniek nog steeds experimenteel.

Principe van gen-therapie

Polymeren

Een oplossing om gentherapie voorwaarts te brengen zou zijn als er niet naar virussen gegrepen hoefde te worden om genen af te leveren. Onderzoekers kijken daarom geïnteresseerd naar synthetische materialen als transportmiddel, zoals bijvoorbeeld polymeren. Bij het MIT (Massachusetts Institute of Technology) in Cambridge (Verenigde Staten) worden juist die onderzocht.

“We hebben het probleem andersom benaderd.” zegt Jordan Green, die bij MIT afstudeert op de ontwikkeling van polymeren voor gentherapie. “Wij beginnen met een veilig, biocompatible, afbreekbaar polymeer en proberen dat effectiever te maken. In plaats van te starten met een virus en proberen dat veiliger te maken.”

Afbreekbaar polymeer om DNA te vervoeren Klik op de afbeelding voor een grotere versie

Het onderzoek richt zich op drie polymeren, in de vorm van poly(beta-amino esters), die bestaan uit afwisselend geplaatste amin en diacrylate groepen. Door de uiteinden van de ketens aan te passen hopen ze de effectiviteit van de polymeren te verhogen.

Wanneer deze drie polymeren samen worden gevoegd kunnen ze spontaan DNA opnemen en nanodeeltjes vormen. Zo’n polymeer-DNA-nanodeeltje kan zich gedragen als een kunstmatig virus en DNA opnemen en afgeven aan het weefsel waarin het geïnjecteerd wordt.

Problemen oplossen bij gentherapie

Gentherapie werkt alleen als de genen precies terecht komen bij de cellen waarvoor ze bedoeld zijn. Het is nog een hele klus om dit soort precisiedoelwitten te treffen. Dan moeten er ook nog genoeg genen worden afgeleverd in het lichaam om ook daadwerkelijk effect te hebben. Ook moet de overdracht vaak blijvend zijn, als de genen weer uit het lichaam zouden verdwijnen wordt de patiënt weer ziek.

Als het nieuwe gen de cel aanzet tot nieuw, gewenst gedrag is bovendien de kans aanwezig dat het afweersysteem het daar niet mee eens is en de cel aanvalt. Tot slot kan het voorkomen dat het nieuwe DNA niet op de juiste plek wordt ingebouwd in het genoom van de ontvanger, dan kan het gebeuren dat het de cel in de war brengt en zou er bijvoorbeeld juist kanker kunnen ontstaan.

Dit laatste is in de praktijk al eens voorgekomen, waarbij 11 kinderen in Frankrijk (1999) weliswaar genazen van een niet werkend immuunsysteem (ACID), maar waarvan twee later kanker ontwikkelden omdat de gentherapie een oncogen had aangezet.

Momenteel worden dus virussen gebruikt als transportmiddel. Een virus is gespecialiseerd in het binnendringen van een gewone cel en daar zijn eigen DNA in te bouwen zodat de virusziekte zich kan verspreiden. Gentherapie kan mooi meeliften met virussen, zou je denken. Zeker omdat virussen ook nog eens zo kunnen worden aangepast dat ze alleen bepaalde cellen aanvallen.

Er wordt veelal gebruik gemaakt van adenovirussen, waar normale mensen verkoudheid van krijgen. Adenovirussen worden gebruikt om cellen te bestijgen die zich niet delen. Op den duur zal het nieuwe gen dan verdwijnen uit het lichaam van de patiënt. Dit is bij sommige ziektes gewenst, bijvoorbeeld bij hart- en vaatziektes.

De vorm van een adenovirus

Voor cellen die zich wel delen is het retrovirus goed. Een retrovirus heet zo omdat het erfelijk materiaal in RNA omzet in DNA terwijl normaliter het andersom gaat. Het virus draagt ook de kopieercode voor de omzetting van RNA in DNA met zich mee en geeft die door aan de gastheercel die vanaf dan ook zelf kan copieren. HIV is een voorbeeld van een retrovirus. Alle celdelingen nemen het nieuwe DNA mee en zo blijft het nieuwe gen in het lichaam van de patiënt en kan zich makkelijk verspreiden.

Polymeren dresseren

De onderzoekers hebben methodes ontwikkeld waarmee snel nieuwe polymeren geoptimaliseerd en getest kunnen worden op hun vermogen om DNA-nanodeeltjes te vormen en DNA te vervoeren. De uiteindes van al deze polymeren worden chemisch veranderd door middel van een waslijst aan verschillende kleine moleculen.

“Door maar een paar atomen aan zo’n uiteinde te veranderen gaat zo’n polymeer zich ineens heel anders gedragen!” zegt onderzoeksleider Daniel Anderson van MIT’s onderzoekscentrum voor kanker. “Juist deze kleine aanpassingen maken dat zo’n polymeer ineens veel beter DNA kan afleveren in het lichaam van een patiënt.”

De vorm van een retrovirus Klik op de afbeelding voor een grotere versie

Tot nog toe is nog niet getest op mensen. Maar op muizen wel en daar zijn de resultaten prima.

Het zou een hele verbetering zijn. Want niet alleen wordt het lichaam van een patiënt dan niet belast met een virus, de polymeren zijn ook in staat om veel grotere stukken DNA te vervoeren dan een virus. Voor sommige ziektes is dat cruciaal, voor Duchenne bijvoorbeeld is het gen dat getransporteerd moet worden zo groot dat het over meerdere virussen verspreid zou moeten worden. Of door een miniversie van het gen vervangen. Er wordt nu onderzocht of dat ook werkt.

Ook kunnen de polymeren het immuunsysteem makkelijker omzeilen dan een virus waardoor ook andere therapeutische toepassingen voor deze polymeren denkbaar zijn. Andere materialen die geen of weinig afweerreactie van het lichaam oproepen zijn Titanium en keramiek. Anderhalf jaar geleden was het nog niet mogelijk om keramische nanodelen te maken voor medische toepassingen.

Het omzeilen van het menselijk immuunsysteem heeft niet alleen therapeutische voordelen. Ook militair zou er voordeel mee te behalen zijn ….

Resultaatverschil in DNA-afgifte middels commercieel polymeer; poly(beta-amino esters) en adenovirus

Eierstokkanker

Een toepassing waarin het onderzoek naar DNAafgifte middels polymeren al vergevorderd is is onderzoek naar eierstokkanker. MIT heeft hierin al gedemonstreerd dat met polymeer-DNA-nanodeeltjes DNA in grote hoeveelheden kan worden afgeleverd in tumoren van muizen zonder dat gezonde weefsel werd aangetast.

Met name bij eierstokkanker is het onderscheid tussen zieke en gezonde cellen van belang omdat vernietiging van gezonde cellen grote gevolgen heeft voor de hormoonhuishouding. In Nederland krijgen jaarlijks 1100 vrouwen deze vorm van kanker en de meest toegepaste behandeling is verwijdering van baarmoeder en eierstokken. Onvruchtbaarheid en menopauze treden direct in.

Andere mogelijkheden om DNA in het menselijk lichaam af te leveren zonder gebruik te maken van virussen is als ‘naakt DNA’ of verpakt in vetbolletjes (liposomen) of gouddeeltjes. Of via bacteriën, zoals de Maastrichtse onderzoeker dr. Jan Theys onlangs bekendmaakte.

Dit artikel is een publicatie van SYNC.
© SYNC, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 11 september 2007

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.