In 2009 ontdekten de Amerikaanse wetenschapper David Harrison en zijn collega’s dat het medicijn rapamycine de levensduur van muizen aanzienlijk kan verlengen. Het was voor het eerst dat er een effect werd aangetoond van een medicijn op de levensduur van een zoogdier. En dus reageerde de wetenschappelijke wereld opgetogen: als rapamycine de levensduur van muizen kan verlengen, kunnen we vast wel een anti-verouderingspil maken die bij mensen hetzelfde effect heeft.
Rapamycine
Rapamycine dankt zijn naam aan Rapa Nui, oftewel Paaseiland. Daar werd de stof namelijk als eerste ontdekt als product van de bacterie Streptomyces hygroscopicus. In eerste instantie werd het medicijn gebruikt als middel tegen schimmelinfecties, maar al snel ontdekte men de afweeronderdrukkende werking van rapamycine. In 1999 werd het medicijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en sindsdien wordt rapamycine ingezet om afstotingsreacties na orgaantransplantatie te voorkomen. Omdat het medicijn in deze gevallen niet langdurig gebruikt wordt, kwam het risico op diabetes type 2 pas aan het licht in experimenten met langlevende muizen.
Wikimedia Commons
Maar helaas, al snel bleek dat rapamycine toch niet het wondermiddel was waar we al jaren naar op zoek waren. Bij langdurig gebruik van het medicijn – voor het levensverlengende effect moet een muis dagelijks 2 milligram rapamycine per kilogram lichaamsgewicht binnenkrijgen – treedt namelijk vaak insulineresistentie op. Dat is een conditie waarbij het hormoon insuline minder efficiënt bloedsuikers opneemt, waardoor het glucosegehalte in het bloed te hoog wordt. Zo kan uiteindelijke diabetes type 2 ontstaan.
Eén eiwit, twee complexen
Na die ontdekking is rapamycine als basis voor een anti-verouderingspil even opzij geschoven. Wetenschappers vonden het mogelijke risico op diabetes type 2 niet opwegen tegen de eventuele voordelen van zo’n pil.
Maar door een ontdekking van de Amerikaanse biomedicus Dudley Lamming en zijn collega’s is rapamycine nu weer terug van weggeweest. Volgens de Amerikanen is het namelijk mogelijk om het levensverlengende effect en de bijwerkingen van het medicijn van elkaar los te koppelen.
Rapamycine is een remmer van het mTOR (dat staat voor mammalian target of rapamycine_) eiwit. Dat eiwit heeft een belangrijke functie in twee verschillende complexen. In het eerste complex (C1) reguleert mTOR allerlei signaalroutes die betrokken zijn bij het omzetten van messenger RNARNA in eiwitten. Binnen het tweede complex (C2) houdt het eiwit zich vooral bezig met het reguleren van de insuline productie. Rapamycine werkt normaal gesproken op beide complexen tegelijk, maar Lamming slaagde erin muizen genetisch zo te veranderen dat de functie van slechts één van de complexen onderdrukt werd.
Specifieke remmer
Eerst bekeek hij de muizen met een minder goed werkend mTORC2 complex. Zoals verwacht lieten de levercellen van die muizen een verminderde gevoeligheid voor insuline zien. De bijwerkingen van het medicijn rapamycine komen dus duidelijk tot stand via het tweede complex, maar hoe zit dat met de levensverlengende effecten? Die lijken met name op te treden via het eerste complex. Vrouwelijke muizen waarbij mTORC1 minder goed werkte, leefden gemiddeld veertien procent langer dan normale muizen. Bovendien waren zij gewoon gevoelig voor insuline en bleef hun glucosestofwisseling dus op peil.
Het experiment van Lamming is een duidelijke aanwijzing dat het inderdaad mogelijk is het levensverlengende effect en de bijwerkingen van het medicijn rapamycine van elkaar los te koppelen. En dat brengt de ontwikkeling van een pil tegen veroudering ook weer een stapje dichterbij. Wetenschappers kunnen nu op zoek naar een stofje dat specifiek het eerste mTOR complex remt. Lamming zelf wil in de tussentijd ontrafelen hoe het eigenlijk komt dat het remmen van mTORC1 zoogdieren langer laat leven.
Bronnen
- Dudley Lamming e.a. Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevtiy Science 335 (1638 – 1643), 30 maart 2012
- Katherine Hughes en Brian Kennedy Rapamycin paradox resolved Science 335 (1578 – 1579), 30 maart 2012-03-28
- David Harrison e.a. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice Nature, 8 juli 2009 (online)
Lees meer over veroudering op Kennislink:
Oeps: Onbekende tag `feed’ met attributen {"url"=>"https://www.nemokennislink.nl/kernwoorden/veroudering.atom", “max”=>"7", “detail”=>"minder"}