Je leest:

Parasitaire infectieziekten

Parasitaire infectieziekten

Auteur: | 1 februari 1998

Naar schatting 200 miljoen mensen in tropen en subtropen herbergen parasitaire platwormen in hun bloedvaten. Een aantal mensen merkt daar niets van. Bij anderen veroorzaakt de worm schistosomiasis of bilharzia, een ziekte waaraan de patiënt in extreme gevallen kan overlijden. Fundamenteel onderzoek biedt nieuwe mogelijkheden voor het beheersen van deze en andere parasitaire infectieziekten.

Een parasiet is voor voeding, bescherming en huisvesting afhankelijk van zijn gastheer. Daarvoor past niet alleen de parasiet zich aan de gastheer aan, het omgekeerde gebeurt ook. Het lijkt erop dat de parasiet zijn gastheer ertoe aanzet om zich zodanig aan te passen dat de parasiet zich ‘thuis’ voelt.

Een Filippijns kind wast zich aan de waterkant. Een avontuurlijke toerist zwemt in de Nijl. Een Braziliaanse boer op blote voeten irrigeert zijn land. Al deze mensen lopen risico op infectie met schistosoom-wormen. In de gedaante van zoetwater-larven van ongeveer een millimeter groot, cercariën, hebben deze parasieten maar een paar seconden nodig om door iemands huid te dringen en zich met bloed en lymfe te laten meevoeren naar de lever. Na 30 tot 45 dagen heeft de cercarie zich ontwikkeld tot een volwassen worm. Mannetjes zijn een centimeter lang, vrouwtjes anderhalve. Gezamenlijk – het dunnere vrouwtje omsloten door het mannetje – gaan ze naar hun definitieve plaats van bestemming: naargelang de soort zijn dat de bloedvaatjes in darm- of blaaswand.

Een vrouwtje legt 200 tot 2000 eieren per dag. Daarvan blijft een deel in het lichaam van de gastheer achter en tast er weefsels aan. De beschadiging gebeurt indirect. In de eieren ontwikkelt zich de tweede larvale vorm van de parasiet, het miracidium. Alleen als de eieren in de buitenwereld terechtkomen, kan de parasiet zijn cyclus voltooien. De larven scheiden stoffen uit die de doorgang door darm- of blaaswand mogelijk maken. Precies deze stoffen roepen bij de gastheer ontstekingsreacties op. Het lichaam van de gastheer probeert zich ertegen te beschermen, maar komt van de regen in de drup terecht. Het vormt steeds meer littekenweefsel rond de bloedvaatjes waarin de eieren zitten. De bloedvaatjes worden nauwer en de afvoer van bloed verloopt moeilijker. Bij blaas-schistosomen variëren de symptomen van bloed in de urine, pijn bij het plassen en incontinentie tot levensbedreigende waternieren en zelfs blaaskanker. Darm-schistosomiasis leidt tot (bloederige) diarree, buikpijn, lever- en miltvergroting. In uiterste gevallen braakt de patiënt bloed of barst de milt.

Een gedeelte van de eieren komt via uitwerpselen of urine in de buitenwereld terecht. In contact met water breken de eieren open en komen de miracidiën vrij. Deze larven hebben een zoetwaterslak nodig om te overleven. Eenmaal zo’n slak binnengedrongen, neemt het miracidium een andere gedaante aan. Via een aantal ontwikkelingsstadia komen er uit dit ene miracidium duizenden cercariën die weer mensen kunnen infecteren. Daarmee is de cyclus, met de mens als hoofdgastheer en de zoetwaterslak als tussengastheer, rond.

Aanvankelijk probeerden gezondheidswerkers de schistosoom-wormen uit te roeien. Dat kan door te voorkomen dat mensen besmet raken, door besmette mensen te behandelen, door de vrij levende stadia van de wormen te doden, of door de slakken te doden. Zelfs met een gecombineerde aanpak is uitroeiing niet haalbaar gebleken.

Gezondheidsorganisaties streven er nu meer naar de evenwichtssituatie tussen parasiet en gastheer weer zo te herstellen dat de schade die de parasiet aanricht binnen de perken blijft. Om in de verhouding parasiet-gastheer te kunnen ingrijpen, moeten we haar eerst begrijpen. Dankzij ontwikkelingen in de moleculaire biologie kan onze onderzoeksgroep de wisselwerking tussen parasiet en gastheer op het niveau van moleculen bestuderen. Onze verworven inzichten bieden nieuwe mogelijkheden voor het beheersen van schistosomiasis en parasitaire infectieziekten in het algemeen.

Infectiehaarden

In theorie bestaan er veel mogelijkheden om de parasitaire cyclus van schistosomen te doorbreken: voorlichtingscampagnes om te voorkomen dat de mens zich aan besmet water blootstelt, vaccinatie-programma’s, opsporen van mensen die besmet zijn en deze behandelen met medicijnen, voorkomen dat waterbronnen besmet raken en dat nieuwe leefgebieden voor slakken ontstaan, zo mogelijk selectief slakken doden en de vrij levende stadia van de parasiet aanpakken.

Het is een utopie gebleken op deze manier de parasieten uit te roeien. Zelfs een gecombineerde aanpak levert weinig op. Juist in de gebieden waar schistosomiasis voorkomt, ontwikkelingslanden in (sub)tropische gebieden, bemoeilijkt de sociale en economische situatie het uitvoeren en opvolgen van dergelijke maatregelen. In groots opgezette campagnes zorgden gezondheidsorganisaties voor veilig drinkwater en hygiënische sanitaire voorzieningen.

Tegelijk behandelden artsen patiënten met praziquantel, een geneesmiddel dat bij eenmalige toediening effectief volwassen wormen doodt. Toch is het nog steeds niet gelukt schistosomiasis onder controle te krijgen. De oorzaak is dat mensen, en vooral kinderen, maar zeer ten dele immuun worden en door hun leefwijze steeds weer geïnfecteerd raken.

Een regelmatige behandeling is door de hoge kosten en de vaak gebrekkige infrastructuur niet haalbaar en bovendien belastend door de bijwerkingen. Bij zware infecties doodt het middel een groot aantal wormen, wat buikkrampen, diarree en braken tot gevolg heeft. Bovendien, in gebieden waar praziquantel al langer wordt toegepast, komen er ondertussen wormen voor die verminderd gevoelig zijn voor het medicijn. Het maken van vaccins tegen schistosomen is ondanks vele pogingen nog steeds niet gelukt.

Onderzoeksmodel

Onderzoek bij geparasiteerde mensen is verre van eenvoudig. Schistosomiasis-patiënten zijn vaak met meer dan één wormsoort geïnfecteerd en meestal is de voorgeschiedenis van de patiënt onbekend. Het spreekt vanzelf dat experimentele besmetting van mensen niet mogelijk is.

Wetenschappers zijn dus gedwongen om de strategieën van schistosomen bij een andere gastheer dan de mens te bestuderen. De meeste onderzoekers denken onmiddellijk aan een andere hoofdgastheer. Er bestaan inderdaad mens-schistosomen die ook muizen als hoofdgastheer kunnen gebruiken. Het afweersysteem van de muis laat zich echter maar ten dele vergelijken met de afweer tegen indringers van de mens.

De poelslak, Lymnaea stagnalis, fungeert als tussengastheer in de infectiecyclus van vogel-schistosomen.

Poelslak

Wij gaan ervan uit dat schistosomen in de tussengastheer dezelfde manipulatie-strategieën gebruiken als in de hoofdgastheer. Zoetwaterslakken zijn de tussengastheer van schistosomen. Ons oog viel daarbij niet op de slak Biomphalaria glabrata, een van de tussengastheren van mensschistosomen, maar op de poelslak, Lymnaea stagnalis. De schistosoom waarvan deze slak de tussengastheer is, heeft vogels (eenden) als hoofdgastheer.

We verkozen poelslakken boven Biomphalaria-slakken om twee redenen. In de eerste plaats zijn Biomphalaria-slakken vrij klein en ongeschikt voor experimenten. Je kunt ze niet verdoven en moeilijk opereren. Daarentegen is de poelslak de grootste zoetwaterslak en is ze heel geschikt gebleken om onderzoek te doen naar de regulatie van voortplanting en groei. Een enkele slak kan relatief veel parasieten bevatten en reageert duidelijk op de infectie.

De tweede reden voor onze voorkeur voor de poelslak is de lange traditie die ons laboratorium met dit dier heeft. Wie de effecten van parasieten op fysiologische processen in hun gastheer wil onderzoeken, moet een gedegen kennis van de fysiologie van de gastheer hebben.

In ons laboratorium kweken we nog steeds mens-schistosomen in Biomphalaria-slakken. Zo kunnen we altijd nagaan of de ontdekte parasitaire strategie ook geldt voor deze – met het oog op toepassing meer relevante – combinatie.

Reuzengroei

Wat gebeurt er nu precies als een schistosoom in de gedaante van een miracidium een nietsvermoedende poelslak ontmoet en erin slaagt binnen te dringen?

Allereerst moet de parasiet zich verdedigen tegen het afweersysteem van de slak. Hemocyten, het enige type circulerende bloedcellen waarover de slak beschikt, kunnen alles wat ‘vreemd’ of ‘niet eigen’ is, inkapselen en opruimen. Miracidiën kunnen dit afweersysteem op verscheidene manieren omzeilen of de activiteit ervan onderdrukken.

In een later stadium van infectie (7-8 weken) begint de parasiet onophoudelijk cercariën te produceren, zijn tweede larvale vorm. Daarvoor is veel energie en ruimte nodig. Om aan energie te komen legt de parasiet de gastheer een aanzienlijke beperking op. De gastheer wordt onderworpen aan ‘parasitaire sterilisatie’: remming van zijn energie-verslindende voortplanting.

Ook voor het ruimtegebrek weet de parasiet een oplossing. Hij stimuleert de groei van de gastheer en veroorzaakt ‘reuzengroei’. Deze reuzengroei kost niet veel energie omdat het een oedeem-achtig proces is. Het slakkenlichaam wordt wateriger en de schelp dunner dan normaal.

De opengemaakte ongeparasiteerde slak toont een goed ontwikkeld geslachtsapparaat. Met name het copulatieorgaan (pijl) en de prostaat (open pijl) van het mannelijk deel vallen op.

In een opengewerkte geparasiteerde slak is van het geslachtsapparaat niets te zien. De gastheer is door de parasiet onderworpen aan parasitaire sterilisatie: remming van de energie-verslindende voortplanting

De vraag die wij ons in het onderzoek hebben gesteld, is op welke manier deze parasieten in hun gastheer voortplanting en groei kunnen beïnvloeden. Parasitering van heel jonge slakjes heeft meteen tot gevolg dat het hele geslachtsapparaat zich niet of nauwelijks ontwikkelt. Dit maakt het niet zo waarschijnlijk dat de parasitaire sterilisatie in dit stadium van infectie – wanneer er nog maar een enkele parasiet in de slak aanwezig is – meteen al het gevolg zou zijn van een gebrek aan voedingsstoffen in de gastheer.

Het lijkt er eerder op dat het miracidium vooruitloopt op een behoefte aan energie die pas later ontstaat. In alle dieren regelen hormonen voortplanting en groei. Wij veronderstelden daarom dat een parasiet voortplanting en groei van de gastheer beïnvloedt via het hormonaal systeem. Als schistosomen zo aan hun gastheer zijn aangepast dat ze de hormonale regulatie kunnen manipuleren, kan dit wel eens een algemene strategie van parasieten zijn.

Een poelslak heeft eigenlijk maar één echt hormonaal orgaan, de dorsaallichaampjes. Alle andere hormonen worden gemaakt in neurosecretorische cellen van het centrale zenuwstelsel. Eenmaal geproduceerd, komt een hormoon in het bloed terecht. Het heeft alleen effect op cellen die voor dat specifieke hormoon speciale antennen – receptoren – hebben. Zulke doelwitcellen kunnen allerlei soorten cellen zijn, bijvoorbeeld ook andere hormonale cellen of zenuwcellen.

Wat is de arme poelslak nu precies overkomen na het binnendringen van het miracidium? Haar lichaam is groter dan normaal en heeft onderontwikkelde voortplantingsorganen. Is het inderdaad onder invloed van bepaalde hormonale storingen dat de slak zich aan haar parasiet aanpast?

Schistosomine

In een poging om de strategie van de parasiet op te helderen, hebben we gekeken of het bloed van geparasiteerde dieren stoffen bevat die het effect van bepaalde hormonen op hun doelwitcellen remmen. Dit bleek inderdaad het geval. Het bloed van geparasiteerde slakken die cercariën afgaven, bleek de effecten van verschillende vrouwelijke hormonen te remmen. In het bloed vonden we schistosomine, een molecuul waarvan inmiddels ook de structuur bekend is. Als we ongeparasiteerde slakken injecteerden met ovulatiehormoon, gaf bijna elke slak binnen vijftien tot twintig minuten slakkeneitjes af. Bij toevoeging van schistosomine aan de injectievloeistof, daalt het percentage dieren dat slakkeneitjes afzet. Hoe meer schistosomine, hoe minder ovulerende slakken.

Schistosomine bleek niet alleen de werking van voortplantingshormonen op hun doelwitcellen te remmen, het had ook een rechtstreeks effect op sommige cellen in het centrale zenuwstelsel. Bij hogere dieren, zoals de mens, zou dat uiterst vreemd zijn; vanwege de bloed-hersen-barrière kunnen de meeste stoffen niet tot het centrale zenuwstelsel doordringen. Slakken daarentegen bezitten geen bloed-hersen-barrière en dus kan schistosomine probleemloos het centrale zenuwstelsel bereiken. Onder invloed van schistosomine vertoonden bepaalde zenuwcellen een verlaagde elektrische activiteit, terwijl andere cellen juist actiever werden. Zulke elektrische activiteit is vaak gekoppeld aan hormoonafgifte. Opvallend was dat schistosomine de hersencellen die ondermeer het ovulatiehormoon maken, remde en de cellen die bij de regulatie van groei betrokken zijn, activeerde.

Signaalstoffen

Verder onderzoek van schistosomine leverde een verrassing op. De stof bleek niet – zoals de naam suggereert – uit de parasiet afkomstig. Het zijn de slakken zélf die de parasiet een handje helpen. In geparasiteerde slakken produceren bindweefselcellen rond de uitlopers van zenuwcellen schistosomine. Dat gebeurt onder invloed van een stof die de cercariën afgeven. De slakken werken dus mee aan hun eigen parasitering! Sterker nog, in feite is schistosomine een factor van het interne afweersysteem van de slak. De bindweefselcellen produceren het om de hemocyten te helpen.

Blijkbaar kan een afweerstof zoals schistosomine de afgifte en werking van diverse hersenhormonen remmen. Een vergelijkbaar verband tussen het afweersysteem en het neuro-endocrien systeem bestaat ook bij gewervelde dieren. Het is bijvoorbeeld bekend dat onder langdurige stress het libido op een laag pitje komt te staan.

Niet alleen tijdens infecties, maar ook onder stress geven afweercellen cytokinen af, signaalstoffen die de hersenen informeren over de situatie. Door hun effect op diverse neuro-endocriene systemen kunnen cytokinen bijvoorbeeld zorgen voor aangepaste voortplantingsactiviteiten, groei en hartslagritme. Hoewel het qua structuur op geen van de tot nu toe bekende cytokinen lijkt, beschouwen wij schistosomine ook als een cytokine, afkomstig van het afweersysteem.

Zodra er zich cercariën ontwikkelen, heeft schistosomine invloed op de voortplantingshormonen, zoals het ovulatiehormoon. Prachtig, maar onze ambities reikten verder dan dit bekende hormoon.

Parasitering heeft ongetwijfeld meer effecten, bijvoorbeeld op stoffen die we nog niet kennen. Waarschijnlijk zijn er ook verschillen naargelang het ontwikkelingsstadium van de parasiet. We hoopten het effect van parasitering op hersencellen van de gastheer op gen-niveau terug te vinden. Daarvoor vergeleken we hele zenuwstelsels van niet-geparasiteerde gastheren met die van geparasiteerde gastheren in meerdere infectiestadia.

Neuropeptide-Y

Een gen wordt in meer of mindere mate vertaald in het eiwit waarvan het de code draagt. Schistosomine vermindert het effect van ovulatiehormoon. Een logische verklaring zou zijn dat schistosomine ervoor zorgt dat de hersencellen minder ovulatiehormoon maken. Inderdaad bleken hersencellen van geparasiteerde slakken die cercariën afgeven, het gen voor ovulatiehormoon minder te vertalen.

Het centrale zenuwstel van de poelslak bestaat uit een aantal zenuwknopen die onderling verbonden zijn en zo een ring om de slokdarm vormen. De zenuwcellen die bepaalde hormonen maken, liggen meestal in groepen bij elkaar. De caudodorsaalcellen (CDC’s) vormen zo’n groep. Deze CDC’s zijn ondermeer verantwoordelijk voor de aanmaak van het ovulatiehormoon, dat via de commissuur (COM) in het bloed terechtkomt. De dorsaallichaampjes (DB), die vastzitten aan de zenuwknopen waarin ook de CDC’s zitten, zijn de enige hormonale klieren in deze slak. Ze produceren een hormoon dat de ontwikkeling van eicellen en van het vrouwelijke deel van het geslachtsapparaat stimuleert.

Parasitering verandert niet alleen de vertaling van het gen voor ovulatiehormoon. Ook andere genen ondervinden effecten. Geparasiteerde slakken produceren meer poelslak-neuropeptide-Y dan niet-geparasiteerde. Dit eiwit lijkt sterk op neuropeptide-Y van gewervelde dieren. De gelijkenis is vooral treffend op de plaatsen die de ruimtelijke structuur van het molekuul bepalen en op de gedeelten waarmee het hormoon aan zijn receptor bindt. Bij gewervelden speelt neuropeptide-Y een belangrijke rol bij de sturing van energiestromen. Mensen die bijvoorbeeld lijden aan de eetstoornis anorexia nervosa hebben een verhoogde hoeveelheid neuropeptide-Y in hun bloed.

Ook bij onze slakken bleek neuropeptide-Y van belang bij de regulatie van reproductie en groei. Als je het mengt met cacaoboter en dat als staafjes implanteert in niet-geparasiteerde slakken, komt het langzaam in het bloed van de slak terecht. Deze kunstmatige verhoging van poelslak-neuropeptide-Y onderdrukt de eileg volledig gedurende een aantal dagen. De staafjes remden aanvankelijk ook de groeisnelheid, maar dit effect verdween enkele dagen na de implantatie.

Wel bleven de behandelde slakken kleiner dan die van de controlegroep. Het gen voor neuropeptide-Y is dus een belangrijk doelwit voor schistosomen en mogelijk ook voor andere parasieten. Door het gen te stimuleren kunnen parasieten de in de gastheer beschikbare energie naar zich toe trekken.

Afweersysteem

Het is de vraag of een dergelijke beïnvloeding van de expressie van genen mét of zónder tussenkomst van de gastheer gebeurt. Op de vertaling van sommige genen zijn er anderhalf uur na infectie al effecten waargenomen. Dat lijkt op een rechtstreeks effect. Het gen voor poelslak-neuropeptide-Y wordt daarentegen pas in hogere mate vertaald als slakken cercariën afgeven. We moeten nog bestuderen of en hoe snel de producten die de cercariën afgeven, de vertaling van het neuropepide-Y-gen in de gastheer kunnen beïnvloeden.

Ons onderzoek bevestigt niet alleen de hypothese dat parasieten de fysiologie van de gastheer via het neuro-endocriene systeem beïnvloeden. Het heeft ook laten zien dat het interne afweersysteem hierbij een belangrijke rol speelt. De laatste tijd hebben steeds meer onderzoeken dit ook voor andere parasiet-gastheercombinaties aangetoond. Ook in gewervelde dieren veroorzaken parasieten hormonale veranderingen die samenhangen met veranderde activiteiten van het afweersysteem. Het ziet er naar uit dat we met een algemeen principe te maken hebben: parasieten gebruiken deze beide regelsystemen van de gastheer om voor zichzelf de omstandigheden gunstig te maken.

Nog onbekend is de precieze samenwerking tussen het hormonale systeem en het afweersysteem bij parasitering. Omdat beide systemen elkaar beïnvloeden, ontstaat er een uniek en subtiel nieuw evenwicht. Onze parasiet-gastheercombinatie is uitermate geschikt gebleken om dit te bestuderen en voor een deel op te helderen hoe het tot stand komt. Wij hebben nu het gereedschap in handen om de stoffen waarmee parasieten hun gastheer manipuleren op te sporen en te identificeren. Deze fundamentele kennis kan bijdragen aan een nieuwe aanpak om parasitaire infectieziekten terug te dringen.

Vossenlintworm

Ook in onze streken komen parasitaire infectieziekten voor. De media melden ons af en toe zelfs nieuwe bedreigingen. Een voorbeeld hiervan is de vossenlintworm. Sinds afgelopen zomer bedreigt deze lintworm wandelaars in bosrijke gebieden van zowel Nederland (grensgebied met Duitsland) als België (provincie Luxemburg).

Net als schistosoomwormen, heeft de vossenlintworm een hoofdgastheer en een tussengastheer. Hoewel de mens normaal gezien niet in de cyclus van de vossenlintworm voorkomt, kan de parasiet in zeldzame gevallen toch mensen besmetten en zelfs doden.

De hoofdgastheer van de vossenlintworm is de vos, in zeldzame gevallen de hond of de kat. De parasiet leeft in de dunne darm. In de ontlasting van een besmette vos komen stukjes lintworm met eitjes of vrije eitjes voor. Kleine knaagdieren, de tussengastheren, kunnen de eitjes opnemen. Via bessen kan ook de mens eitjes inslikken. Uit elk eitje ontwikkelt zich een blaasworm, die zich in inwendige organen zoals de lever nestelt. Vossen besmetten zich weer door besmette knaagdieren op te eten; in de vossedarm ontwikkelen zich uit de blaasworm een groot aantal volwassen lintwormen. Aangezien vossen geen mensen eten, kan de parasiet via de mens zijn cyclus niet voltooien. De mens is dus een slechte tussengastheer. Net als bij knaagdieren echter, nestelen blaaswormen zich bij de mens in een of ander orgaan, vaak in de lever. Het probleem is dat die blaaswormen gestadig blijven doorgroeien en uitzaaien. Pas na enkele jaren merkt de patiënt iets op. Bovendien zijn de klachten (buikpijn, kortademigheid en/ of geelzucht) weinig specifiek. Daardoor komt behandeling van deze zeldzame ziekte met medicijnen bijna altijd te laat. Hun werking is beperkt en operatieve verwijdering van de blazen is onmogelijk.

M. de Jong-Brink, How schistosomes profit from the stress responses they elicit in their hosts, 1995, Adv. in Parasitol. 35, 177-256. R.M. Hoek, R.E. van Kesteren, A.B.Smit, M. de Jong-Brink & W.P.M. Geraerts, 1997 Schistosome parasites directly induce changes in gene expression in the central nervous system of their molluscan host. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol 94, 14072-14076. Chapman & Hall, 1997 Parasites and pathogens: Effects on host hormones and behavior". (N.E. Beckage, ed.), New York.

Dit artikel is een publicatie van Natuurwetenschap & Techniek.
© Natuurwetenschap & Techniek, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 februari 1998
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.