“Het grappige is: we waren helemaal niet op zoek naar een relatie tussen psychiatrische stoornissen en trombose”, begint epidemioloog prof. dr. Jan Vandenbroucke. “Aan de basis lag een heel ouderwetse vorm van onderzoek, zeventiende-eeuws bijna: een patiëntenserie.” Hij bedoelt daarmee het kijken naar een serie patiëntgegevens op zoek naar een bevestiging van bekende overeenkomsten, maar met een open oog voor verbanden die eerder niet waren opgemerkt.
In samenwerking met de afdeling Pathologie bekeken onderzoekers van de afdeling Klinische Epidemiologie ruim veertienduizend autopsierapporten, die tussen 1970 en het midden van 1994 in het toenmalige AZL waren gemaakt. Ze waren op zoek naar de zeldzame gevallen waarin longembolie werd aangegeven als de enige doodsoorzaak.
Krappe stoelen
Longembolie is een aandoening waarbij een slagader in de longen plotseling wordt afgesloten door een klontje gestold bloed. Als de verstopping groot is, kan dit binnen korte tijd dodelijk zijn. Het stolsel ontstaat vrijwel altijd in de beenaders, zegt Vandenbroucke. Dat proces, trombose, komt de laatste tijd regelmatig in het nieuws. De hoogleraar verwierf zelf enige bekendheid door de controverse rond de derde generatie anticonceptiepillen. Inmiddels wordt algemeen aangenomen dat deze pillen, zoals Vandenbroucke herhaaldelijk had aangetoond, het risico op trombose vergroten. Ook van het lang stilzitten in te krap bemeten vliegtuigstoelen wordt een verhoogd risico vermoed; het heeft van de pers alvast de naam ‘economy class syndrome’ meegekregen. Enkele gevallen van longembolie vlak na een lange vliegreis vormden de aanleiding hiervoor.
Hoewel longembolie dus redelijk bekend is, moeten we niet vergeten dat het een zeer zeldzame aandoening is, zegt Jan Vandenbroucke. Dat blijkt ook uit de autopsierapporten: “Bij onze strenge selectie bleven er van de veertienduizend niet meer dan 27 patiënten over bij wie én geen onderliggende oorzaak van de longembolie bekend was én weefselmonsters beschikbaar waren voor bepaling van de ‘Factor V Leiden’ mutatie. Het ging ons namelijk om de vraag of die genetische afwijking, die de bloedstolling verstoort, bij deze groep mensen vaker dan gemiddeld voorkwam. Dat hebben we ook uitgezocht – het antwoord is ja, maar wel iets minder we hadden verwacht – maar wat ons direct opviel, was dat van die 27 patiënten er tien uit psychiatrische ziekenhuizen afkomstig waren.”
Lang in bed
Tien van de 27, dat is hoe dan ook meer dan door toeval verklaard zou kunnen worden. René Thomassen, tegenwoordig psychiater in opleiding, ging op zoek naar een onderliggende oorzaak van de klaarblijkelijk verhoogde kans op longembolie bij psychiatrische patiënten. Thomassen: “Tussen 1996 en ’98 werkte ik een deel van mijn tijd bij de afdeling Klinische Epidemiologie, onder andere aan dit onderzoek. Ik heb de tien autopsierapporten van psychiatrische patiënten natuurlijk nauwkeurig bestudeerd, want als het geen toeval is moet je op zoek gaan naar overeenkomsten. Er zaten heel oude rapporten bij, soms met uitgebreide, handgeschreven beschouwingen.”
In de diagnose van de tien patiënten kon Thomassen geen lijn ontdekken, zegt hij. “Van zwakzinnigheid tot depressie, eenmaal de ziekte van Huntington, er zaten veel verschillende ziektebeelden bij. Daar moesten we het dus niet direct zoeken. Een andere vraag was, of de patiënten direct voor hun dood lang bedlegerig waren geweest. We weten namelijk dat lang stilliggen een risicofactor is voor het ontstaan van stolsels in de benen, die weer longembolie tot gevolg kunnen hebben.” Ook hier was geen duidelijk verband te vinden. Al waren er wel twee gevallen met koorts, voegt Thomassen toe. “Die twee hebben misschien een week op bed gelegen, een andere patiënt was bedlegerig wegens adipositas – ziekelijk overgewicht. Maar de meesten liepen rond.”
Oude Duitse publicaties
Een volgende vraag was, of medicijnen iets met de longembolie te maken hadden. Vijf van de patiënten hadden antipsychotica toegediend gekregen, middelen die iemand krijgt bij een psychose (een ernstig verstoorde beleving van de realiteit). “Dat was verdacht”, zegt Thomassen. “En het werd nog verdachter toen bleek dat de drie patiënten die mogelijk langere tijd in bed gelegen hadden, daar niet bijzaten. Maar goed, het waren aanwijzingen, meer niet.”
Hij heeft nog even overwogen om de volledige medische dossiers van de tien patiënten op te vragen, zegt Thomassen, maar dat leek niet de moeite waard. “Het zou veel tijd kosten, ik verwachtte niet veel extra te weten te komen en hoe dan ook vind je bij zo’n kleine groep geen overtuigend bewijs.” Wat wel vruchtbaar bleek was spitten in de internationale wetenschappelijke literatuur. Thomassen: “In de Engelstalige literatuur was eigenlijk niets te vinden en we wilden het al bijna opgeven toen professor Vandenbroucke een serie oude Duitse publicaties vond, waarin psychiaters meldden dat ze na de introductie van de anti-psychotica opvallend vaak patiënten met longembolie zagen. En heel frappant: dat begon precies in 1953, het jaar dat het anti-psychotische effect van een aantal middelen ontdekt werd.”
24 maal hoger risico
Terwijl de Leidse onderzoekers doorzochten en een heranalyse uitvoerden van gegevens uit de Leiden Trombose Studie (LETS, een onderzoek uit 1993), verscheen nóg een relevante studie in de literatuur. Een Amerikaanse groep onderzocht de sterfte onder gebruikers van het middel clozapine, een antipsychoticum, en vonden een verhoogd percentage longembolieën. Uit de Leidse heranalyse bleek inmiddels dat vier van de 474 patiënten met trombose ook antipsychotica gebruikten, tegen nul in de controlegroep van een gelijk aantal mensen zonder trombose. “Nu hadden we dus aanwijzingen uit vier verschillende bronnen”, zegt Jan Vandenbroucke. “Dat is samen nog steeds geen bewijs, maar het is wel interessant genoeg om het aan vakgenoten bekend te maken, dachten wij.” Wetenschappelijke tijdschriften dachten daar echter anders over: "We hebben het twee jaar lang aangeboden bij verschillende vaktijdschriften, en iedereen zei: ‘erg interessant, maar geen van de studies is sluitend, dus we kunnen jullie verhaal helaas niet publiceren’.
Ondertussen vertelden Vandenbroucke en zijn – ook bij het onderzoek betrokken – collega prof. dr. Frits Rosendaal wel over hun bevindingen aan andere onderzoekers in het buitenland, en spoorden ze aan om zelf ook eens te kijken of ze een verband tussen antipsychotica en trombose uit hun gegevens konden destilleren. En inderdaad. Begin 2000 verschenen er twee studies die een verhoogd risico aantoonden voor gebruikers van de middelen. Een van die twee, een breed opgezet Engels onderzoek, becijferde dat gebruikers van antipsychotica gemiddeld een ruim zeven maal verhoogd risico op veneuze trombose lopen. Bij bepaalde oudere middelen was dat zelfs 24 maal hoger. “En toen had ook ons stuk meer gewicht”, zegt Vandenbroucke. “In juli van dit jaar werd het geplaatst in het British Journal of Psychiatry.”
Niet verbieden
Psychiaters reageerden niet met verbazing, zegt de epidemioloog. “Mensen die ik erover sprak zeiden: ‘eigenlijk wisten we al dat trombose vaker voorkomt onder psychiatrische patiënten. Maar we dachten dat het kwam doordat ze – vooral vroeger – in psychiatrische inrichtingen te veel in bed lagen.’ En het zou nog altijd kunnen dat dat een rol speelt.” René Thomassen gaat daar verder op in: “Weinig beweging krijgen kan meewegen, maar het is heel onwaarschijnlijk dat het alleen daaraan zou liggen. Ook roken – dat doen psychiatrische patiënten meer dan gemiddeld – zou een rol kunnen spelen. Toch zijn de aanwijzingen voor betrokkenheid van antipsychotica zo sterk, dat daar in ieder geval meer onderzoek naar gedaan zou moeten worden.”
Hoe antipsychotica werken, is niet precies bekend. Thomassen: “Ze blokkeren dopaminereceptoren in de hersenen, maar hoe dat resulteert in een verminderde psychose is nog steeds niet helemaal duidelijk. We weten ook niet hoe het verband met trombose in elkaar steekt. Daarover is nu een aantal theorieën in omloop: antipsychotica zouden de bloedplaatjes op de een of andere manier kunnen aanzetten tot een verhoogde stollingsactiviteit, ze zouden antilichamen tegen bepaalde bloedeiwitten kunnen activeren of door sedatie – het rustig maken van de patiënt – het tromboseproces kunnen bevorderen. Zelfs zou het kunnen zijn dat ze er toch niets mee te maken hebben en dat het de psychose zélf is die via een soort stressreactie hormoonconcentraties beïnvloedt en zo de bloedstolling bevordert.”
Wat betekenen deze resultaten nu voor het gebruik van antipsychotica in de praktijk? Moeten de middelen verboden worden? “Nee, dat in ieder geval niet”, zegt Thomassen. “Kijk, het is natuurlijk moeilijk. Je geeft niet zomaar een antipsychoticum. Bij de behandeling van bijvoorbeeld schizofrenie zijn ze onmisbaar. Het onderzochte middel clozapine is ook geen middel van de eerste keus. Je geeft het pas als andere medicijnen onvoldoende effect hebben. Verbieden lijkt me dus niet haalbaar, want dan sta je met lege handen. Maar waar ik wel voor pleit is alertheid. Het klinisch beeld van een longembolie is niet altijd even helder en het maakt veel uit of je erop bedacht bent of niet. Sneller actie ondernemen en een behandeling instellen kan akelige complicaties voorkomen en soms levens redden.”