Wat de mens tot mens maakt en hem onderscheidt van de dieren zorgt al bij generaties onderzoekers en filosofen voor hoofdbrekens. Het antwoord dat daarop volgde is telkens veranderd; de kring van de mensheid werd steeds groter. In vroeger tijden waren er wilden en barbaren, die niet tot de mensheid werden gerekend. En in nog recentere tijden werden bijvoorbeeld mensen uit Afrika als niet helemaal mens gezien.
Ooit dachten we dat we de kroon op de schepping waren, maar sinds Darwin ons in de afstammingslijn der apen plaatste, moest de mensheid het ergens anders zoeken. Eerst dacht men vanuit religieuze inspiratie aan een ‘ziel’, die het verschil maakte. Descartes dacht dat het anders unieks was: alleen de mens zou een bewustzijn hebben. Maar dat werd allemaal door de wetenschap weerlegd.
Vervolgens werd de blik gericht op meer sociale eigenschappen: cultuur, taal, geavanceerde communicatie, gebruik van gereedschap. Maar ook dat zijn allemaal eigenschappen waarvan de wetenschap inmiddels heeft aangetoond dat ook andere dieren ze gebruiken. Chimpansees kunnen menselijke gebarentaal leren tot een het niveau van een tweejarig kind, ze gebruiken in de vrije natuur takken en stenen als gereedschap. De mens is niet het enige dier daar aanspraak kan maken op: Homo sapiens doet is hooguit geavanceerder in de uitvoering.
De historicus Felipe Fernandez-Armesto geeft in het boek ‘So you think your human?’ een veelzijdige geschiedenis van het menszijn. We behoren tot de categorie ‘mens’ niet doordat we bepaalde absoluut unieke eigenschappen hebben, maar doordat we zelf de grenzen zo trekken. Als er al een echt onderscheidende eigenschap is, grapt Fernandez-Armesto, is het wel de wens van de mens zichzelf apart te plaatsen. Hij denkt dat het zoeken naar een definitief antwoord op de vraag wat ons onderscheid van de rest van de dieren en mens maakt, gedoemd is te mislukken: het concept ‘mens’ verandert met de tijd en is bovendien niet wetenschappelijk vast te pinnen.
En toch we blijven zoeken, nu met de focus op de genen. Nog niet zolang geleden dachten onderzoekers dat een mens zeker 100.000 genen moest hebben, want als een muis er 25.000 nodig heeft, moeten wij er een veelvoud van bezitten. Toen de humane genoomkaart gereed was stopte de teller rond de 25.000 en was de mensheid weer een illusie armer. Wat ons uniek maakt zit niet in een getal.
Misschien komt de chimpansee te hulp. Het chimpanseegenoom is grotendeels klaar en wordt binnenkort in detail bekend gemaakt. In dat verband schreef Science veelbetekenend: ‘Despite decades of study, geneticists don’t know what makes humans human.’
De publicatie van een gedetailleerde genoomkaart van de chimpansee is al meerdere malen aangekondigd en uitgesteld. De reden daarvoor is niet helemaal duidelijk, maar het chimpanseegenoom is inmiddels al wel grotendeels gesequenced en online beschikbaar. Het uitstel gaat om nauwkeurigheid. Als je namelijk uitspraken wilt doen over subtiele verschillen dan moet je er zeker van zijn dat die niet zijn ontstaan door leesfouten.
Extreem
Ver voordat het ontrafelen van het chimpanseegenoom zelf technisch mogelijk was zijn er meerdere genetische theorieën gelanceerd ter verklaring van de verschillen tussen chimpansee en mens. De verschillen zouden letterlijk in de genen kunnen zitten: mensen zijn anders omdat ze andere eiwitten en enzymen kunnen maken. Lees beide genomen, streep de genen die overeenkomen weg en je hebt – het is een karikatuur – het genrecept voor de mens. Maar dat idee viel niet te rijmen met de observatie dat chimpansee en mens genetisch zo extreem op elkaar lijken. Al in 1975 ontdekten onderzoekers op tamelijk grove manier dat mens en chimpansee vrijwel identieke eiwitten tot expressie brengen. En een even grove methode van het samensmelten van DNA van chimp en mens (hybridisatie-experimenten) in een reageerbuis leverde een schatting dat het verschil in erfelijk materiaal niet groter kon zijn dan 1,2 procent. Dat getal zit bij velen in het geheugen gegrift.
Het verschil moest kortom ergens anders te vinden zijn, mogelijk in de regulatie van genen. In wat ook wel de regulatortheorie is gaan heten wordt de verklaring voor het verschil tussen mens en chimpansee gezocht in het verschil tussen de aansturing van genen. Door veranderingen in de promotorsequentie verandert de binding van transcriptiefactoren en daarmee expressie van genen, bijvoorbeeld de plaats of het tijdstip.
Nietszeggend
Voor de rol van niet-coderend DNA zijn later diverse bewijzen gevonden. Zo vergeleken onderzoekers in 2002 met DNA-chips de expressie van duizenden genen in diverse weefsels van de mens met die van de chimpansee en legden die naast de orang oetang en resusaap. Daaruit bleek dat bijvoorbeeld genexpressie in de lever grotendeels overeenkomt tussen chimp en mens. Maar voor de genexpressiepatronen in de hersenen ligt dat totaal anders: mens en chimpansee verschillen sterk terwijl het patroon van de chimpansee veel meer lijkt op de orang oetang en de rhesusaap. De conclusie is duidelijk: de sterkere intellectuele capaciteiten van de mens zijn het gevolg van grote veranderingen in de wijze waarop genen worden aangestuurd.
Dat is tegelijkertijd even veelzeggend als nietszeggend. Want welke genen doen ertoe: degene die sterker tot expressie komen, minder tot expressie komen of juist onveranderd zijn gebleven? In een paar duizend variabelen de betekenisvolle veranderingen aanwijzen is niet eenvoudig. ‘A further challenge is to clarify how many of the differences have functional consequences’, besluiten de onderzoekers hun artikel met een understatement.
Omdat sommige onderzoeksgroepen al vrijwel klaar zijn met hun deel van het chimpgenoom, zijn er al enkele gedetailleerde vergelijkingen gemaakt. En ook daar zijn de verschillen groter dan verwacht, vooral in niet-coderende delen, maar ook in genen. Dat concludeerde een consortium dat chimpansee chromosoom 22 zeer nauwkeurig in kaart bracht en vorig jaar vergeleek met het overeenkomstige menselijke chromosoom 21. Zo bleek chromosoom 21 400.000 basenparen groter dan de chimpanseevariant. Op talloze plekken zijn stukken en stukjes DNA ingevoegd maar ook verdwenen. Deze inserties en deleties, samengevoegd onder de noemer indels komen maar liefst op 68.000 plaatsen voor. Veel van die indels zijn niet groter dan 30 basenparen, maar sommigen kunnen honderden of meer basenparen groot zijn. Een flink deel van die indels blijken transposons te zijn, kleine genen die zichzelf vermenigvuldigen en op nieuwe plaatsen nestelen in het genoom.
De vele indels hebben ook gevolgen voor de coderende delen. Van de 47 genen op chromosoom 22 die duidelijk verschillen met de mens zijn er 14 door indels gemuteerd. Indels blijken een belangrijk mechanisme voor de aanmaak van nieuwe, afwijkende eiwitten. Als de vergelijking van dit ene chromosoom representatief is, dan zitten in maar liefst 20 procent van de genen opvallende structurele verschillen tussen mens en chimpansee. De verschillen op DNA niveau blijker groter en die leiden tot grotere verschillen op eiwitniveau dan gedacht. Het overbekende getal van 1,2 procent genetisch verschil – en dus 98,8 procent genetische overeenkomst – is wat dat betreft misleidend geweest.
Chromosoom 22 van de chimpansee vertegenwoordigt ongeveer 1 procent van het genoom. Dat betekent, als deze bevindingen representatief zijn, dat waarschijnlijk enkele duizenden genen verschillen in ofwel structuur ofwel expressie of beide.
Van slechts een deel van die veranderingen bestaat een vermoeden wat ze betekenen. Uitgebreide vergelijking van genen van mens, chimpansee en muis wijst op verhoogde mutatiesnelheid in een gen (FOXP2), dat betrokken is bij de beweging van gezichtsspieren en spraak en elf genen die betrokken zijn bij eiwitmetabolisme. Mogelijk is dat een evolutionaire aanwijzing voor het overschakelen naar een meer vleesrijk dieet, wat weer noodzakelijk zou zijn geweest voor de groei van het hersenvolume.
De verwarring is vooralsnog groter dan het inzicht. De veranderingen in het genoom na afsplitsing van mens en chimp en de biologische gevolgen daarvan zijn veel complexer dan eerder gedacht. Het zoeken naar de gehoopte sleutelverschillen tussen mens en mensaap loopt langzaamaan vast in een berg van onverwachte diversiteit.
Voorouderaap
Wie moedeloos wordt van het idee dat onderzoek van het chimpanseegenoom het zoveelste megaproject is dat de verwachtingen niet inlost: bedenk dat er wel degelijk mooie inzichten in het vooruitzicht liggen. Ten eerste lijkt Charles Darwin eindelijk gelijk te krijgen op een belangrijk punt van de door hem voorgestelde theorie: opeenvolgende kleine genetische veranderingen zijn voldoende om evolutie te verklaren. ‘If it could be demonstrated that any complex organ existed, which could not possibly have been formed by numerous, successive, slight modifications, my theory would absolutely break down’, schreef hij in On the origin of species. Die subtiele modificaties zijn precies de puntmutaties, deleties, inserties en activatie van transposons die de eerste onderzoeksresultaten laten zien. Een grondiger test voor Darwins idee van de rol van micro-evolutie in het ontstaan van de mens is er niet.
Het lijkt er kortom op dat er een genetisch continuüm is in de evolutie van de mens – een lijn van kleine stapjes vanaf een voorouderaap. Zes miljoen jaar geleden scheidden mens en chimpansee van hun gemeenschappelijke voorouder, maar het vinden van een evolutionair sleutelstadium of een cruciaal gen of ontwikkelingsstap lijkt schier onmogelijk, zo niet uitgesloten. Darwin voorvoelde het al in The Descent of Man: ‘In a series of forms graduating insensibly from some ape-like creature to man as he now exists, it would be impossible to fix any definite point when the term ’man’ ought to be used.’
Darwins voorspelling is volgens Fernandez-Armesto voor velen een tegenstrijdige constatering: natuurlijk is een aap onze voorouder, maar liever trekken we ergens een streep die ons duidelijk scheidt. Helaas geeft het chimpanseegenoom vooralsnog geen duidelijk antwoord. Er is veel meer onderzoek nodig, stellen sommigen naar aanleiding van de eerste resultaten van de vergelijking van chimpansee en mens. ‘Do we now need the gorilla genome sequence to shed more light on the questions raised by comparing human and chimp DNA?’, besluit het commentaar in Nature. We hebben de genoomkaarten van andere apensoorten nodig. De zoektocht gaat verder.
Bronnen:
Enard et al (2002), Science 296: 340 Watanabe et al (2004): Nature 429: 382 Clark et al (2003), Science 302: 1960 Orwant (2004), New Scientist 21-2-2004: 36. Felipe Fernandez-Armesto (2004) So you think your human. Oxford University Press ISBN 0192804170