Om die reden heeft hij zijn zoektocht naar een vaccin tegen de veroorzaker van een bepaalde vorm van leverontsteking, het hepatitis C virus, meteen maar groots aangepakt. Hij coördineert een programma waaraan 20 onderzoeksgroepen uit Nederland, Duitsland, Engeland, Frankrijk, Italië, Spanje, Zweden en Zwitserland meewerken.

De onderzoekers krijgen drie jaar subsidie van de Europese Unie. Spaan: ‘De EU heeft zogenoemde kaderprogramma’s die elk vijf jaar lopen. Deze keer staan onder meer de levenswetenschappen centraal, en infectieziekten is één van de thema’s. Daar hebben we op ingehaakt.’

De EU heeft het samenwerkingscontract op 8 februari 2000 ondertekend. De onderzoekers waren op 11 en 12 februari in Leiden bijeen om hun werkzaamheden op elkaar af te stemmen en afspraken te maken over de uitwisseling van kennis, methoden en materiaal.

Het hepatitis C virus is pas in 1989 ontdekt. Tot die tijd konden artsen twee typen hepatitis (leverontsteking) thuisbrengen: hepatitis A en hepatitis B. Deze twee typen, wist men, worden door verschillende virussen veroorzaakt. Van de andere vormen van hepatitis was de oorzaak onbekend; men duidde ze aan als non-A/non-B. Inmiddels zijn er meer virussen ontdekt die hepatitis veroorzaken, waarvan C de meest voorkomende is.

Flink om zich heen gegrepen

Het hepatitis C virus gaat van de ene op de andere persoon over door bloed-bloed contact. Het gaat daarbij meestal niet om kleine wondjes, zoals bij bijvoorbeeld het hepatitis B virus, maar om medische ingrepen als bloedtransfusies, orgaantransplantaties en drugsinjecties met niet-schone naalden. ‘Het virus heeft daardoor pas de laatste dertig á veertig jaar flink om zich heen kunnen grijpen,’ zegt Spaan. ‘Sinds 1990 kunnen we vaststellen of iemand besmet is, en kunnen we door het screenen van bloedproducten en weefsels verdere verspreiding voorkomen. Maar omdat het na besmetting twintig tot dertig jaar duurt voordat iemand ziek wordt, staat de piek van de epidemie nog voor de deur. Pas na 2020-2030 zal het aantal ernstig zieken afnemen.’ Daarna zal de ziekte waarschijnlijk op kleinere schaal blijven voortbestaan.

De gevolgen zijn, zeker voor de komende decennia, gigantisch. In de westerse landen is naar schatting een half á twee procent van de bevolking chronisch besmet; elders ligt dat percentage wat hoger. Wereldwijd dragen twee- á driehonderd miljoen mensen het virus; in de EU bedraat dat aantal vijf miljoen. Van hen krijgt eenvijfde zeer ernstige verschijnselen: de lever functioneert niet meer (cirrose) of er ontwikkelt zich leverkanker. Chronische hepatitis C is nu al de belangrijkste indicatie voor levertransplantatie.

Geneesmiddelen tegen virusziekten zijn er niet of nauwelijks; een virus is niet met antibiotica te bestrijden. Het aantal levers dat beschikbaar is voor transplantatie valt in het niet bij het aantal te verwachten patiënten dat daarvoor in aanmerking zou komen. Het enige dat erop zit is een vaccin tegen het hepatitis C virus en antivirale middelen te ontwikkelen. Een vaccin bevat de ziekteverwekker in verzwakte vorm of een onderdeel ervan en activeert daarmee het afweersysteem of immuunsysteem, dat vervolgens het virus weet op te ruimen of weet te voorkomen dat het virus een chronische infectie veroorzaakt. En daar wilde Spaan aan gaan werken.

Multidisciplinaire aanpak

Hij had echter weinig ervaring met het hepatitis C virus. Wel werkt zijn groep, onder leiding van dr. Peter Bredenbeek, aan een virus dat er op lijkt: namelijk het virus dat gele koorts veroorzaakt, eveneens een leveraandoening. Vandaar dat Spaan contact heeft gezocht met zowel onderzoekers die zich aan de biologie van het hepatitis C virus wijden als onderzoekers die bezig zijn vaccins te maken. Vorig jaar kwam een aantal wetenschappers in Leiden bijeen om een plan te trekken. Het programma dat zij opstelden valt in vier netwerken uiteen.

Het eerste netwerk gaat over de biologie van het virus. Op dit terrein zullen de Leidse onderzoekers een bijdrage leveren. ‘We weten nog te weinig van dit virus,’ zegt Spaan. ‘Niemand heeft het bijvoorbeeld ooit onder de microscoop gezien, we weten niet hoe het er uitziet. Als virus kan het zich niet zelfstandig handhaven. Het kan zich alleen vermenigvuldigen in gastheercellen, in dit geval menselijke levercellen. We willen weten hoe het virus zijn gastheercellen binnendringt, hoe het zich in die cellen vermeerdert en hoe de nieuwe virusdeeltjes de gastheercel verlaten om nieuwe levercellen binnen te dringen of om in de bloedbaan terecht te komen en eventueel een nieuwe patiënt te infecteren.’

Om dat te bestuderen, zouden de onderzoekers het virus in een behoorlijke hoeveelheid in handen moeten hebben. Maar dat hebben ze niet, want het hepatitis C virus is niet in het lab te kweken. ‘Dat is door verschillende onderzoeksgroepen verschillende keren geprobeerd, maar tot nu toe niet gelukt. Het is nog maar de vraag of het ooit zal lukken.’

Een ‘kruisingvirus’ als trucje

De Leidse virologen nemen daarom hun toevlucht tot een trucje. Ze gaan een soort kruising maken tussen het hepatitis C virus en een verzwakte stam van het verwante gele koortsvirus. Het hybride virus zal de bouwstenen (de structurele eiwitten) van het hepatitis C virus hebben en de machinerie (de eiwitten die nodig zijn voor reproductie) van het gele-koortsvirus. Zo’n hybride virus is hoogstwaarschijnlijk wel te kweken. Omdat de buitenkant uit eiwitten van het hepatitis C virus bestaat, zal de hybride zich bij contact met een gastheercel hetzelfde gedragen als het hepatitis C virus en kan men erachter komen hoe dat virus de gastheercel binnendringt.

Spaan is niet bang dat het hybride virus gevaarlijk zal zijn, zich zal verspreiden en een nieuwe ziekte zal veroorzaken: ‘De stam van het gele koortsvirus die wij gebruiken is de stam die ook het vaccin tegen gele koorts vormt; die stam is kreupel. Hij kan zich niet uit zichzelf vermenigvuldigen en kan zich buiten het lab niet handhaven. Aangezien het hybride virus de reproductiemachinerie van die vaccinstam heeft, zal ook dat hybride virus geen gevaar opleveren.’

De onderzoekers van het tweede netwerk richten hun aandacht op de reactie van mensen die met het hepatitis C virus zijn besmet. Van sommige mensen weet het afweersysteem het virus op te ruimen of onder de duim te houden; zij worden daardoor niet chronisch ziek. De onderzoekers zullen nagaan wat er bij deze mensen precies gebeurt. Het te ontwikkelen vaccin, zo is de bedoeling, zal bij chronisch zieken eenzelfde afweerreactie opwekken als die welke bij niet-chronisch zieken vanzelf al in werking treedt.

Daartoe zullen de onderzoekers moeten uitzoeken welke eiwitten van het hepatitis C virus bij de uit zichzelf genezende patiënten een afweerreactie uitlokken. En ze zullen kijken welke onderdelen van het afweersysteem in het geweer komen. Het afweersysteem beschikt namelijk over meerdere wapens: er zijn antistoffen die ziekteverwekkers als bacteriën en virussen zelf herkennen en ze direct te lijf gaan; en er zijn verschillende typen afweercellen die door ziekteverwekkers geïnfecteerde cellen herkennen en doden.

‘Je zou de afweerreactie van patiënten met een verschillende ziektebeloop van het begin af aan willen volgen en vergelijken. Maar omdat de ziekte zich pas vele jaren na besmetting openbaart, mis je alles wat kort na infectie gebeurt. Twee onderzoeksgroepen hebben echter een uitgebreide expertise op het identificeren en vervolgen van gevallen van acute hepatitis en beschikken over uniek patiëntenmateriaal.’

Wat alarmeert het afweersysteem?

De onderzoekers van het derde netwerk gaan aan de slag met de kennis die de eerste twee netwerken aanleveren. Zij gaan allereerst na welk onderdeel van het virus in een vaccin aanwezig moet zijn om het afweersysteem te alarmeren. Het lastige van dit virus is, dat er verschillende varianten van zijn die naast elkaar voorkomen en dat er binnen een patiënt verschillende mutanten kunnen ontstaan. Een afweerreactie tegen de ene variant zal niet altijd werken tegen de andere variant, zodat er grote kans is dat een opgewekte afweerreactie op een dood spoor komt te zitten. En door de mutanten in een patiënt ontsnapt het virus wellicht ook aan een voor de patiënt beschermende afweer. De kunst is dan ook een virusonderdeel in het vaccin te stoppen dat alle varianten gemeenschappelijk bezitten.

De derde groep kijkt ook hoe het vaccin het best kan worden toegediend. Dat hangt af van welk deel van het afweersysteem de klus zal gaan klaren. De onderzoekers zullen de kandidaat-vaccins aan muizen toedienen en hun afweerreactie volgen. Muizen worden echter niet ziek van het hepatitis C virus. Om te testen of de opgewekte afweerreactie inderdaad in staat is het virus na een infectie te bestrijden of een infectie te voorkomen (en of het veilig is), is daarom nog een vierde onderzoek met de meest belovende kandidaat-vaccins nodig bij dieren waar het virus wel hepatitis teweegbrengt, net als bij de mens. Tot nu toe is de chimpansee de enige gegadigde. Men wil echter het aantal proeven bij deze diersoort beperken. Nu blijkt er nóg een dier geïnfecteerd te kunnen worden: de toepaja, een kleine halfaap uit zuidoost Azië. De onderzoekers gaan na of dit dier een goed alternatief is, zodat het meest veelbelovende vaccin slechts in een beperkt aantal chimpansees getest hoeft te worden.

Zeker niet in een paar jaar

En uiteindelijk moet er dan een vaccin liggen dat bij mensen kan worden uitgeprobeerd. ‘Gezien de problemen nu – de onmogelijkheid het hepatitis C virus te kweken; het gebrek aan kennis over de afweerreactie van mensen die niet ziek worden of die het virus zelf opruimen; de vele varianten van het virus – zal dat zeker niet in een paar jaar lukken’, verwacht Spaan. ’Maar over drie jaar moeten we een heel eind verder kunnen zijn. Er zal dan nog veel geld in de ontwikkeling van een vaccin geïnvesteerd moeten worden, maar dat is maar een fractie van het bedrag dat nodig zal zijn voor de behandeling van de vele patiënten als er geen vaccin beschikbaar komt.