Je leest:

Onze genen en hun schakelaars

Onze genen en hun schakelaars

Gistcellen, fruitvliegjes, mensen en olifanten hebben veel gemeen zodra men deze organismen beschouwt op het niveau van het DNA, het ‘boek des levens’. Dat geldt met name voor de mechanismen die bepalen welke genen op een gegeven moment aan- of uitgeschakeld worden. Prof. dr. P. Verrijzer (Moleculaire Celbiologie, LUMC) gaf in zijn oratie ‘Hoe zet ik mijn DNA aan (of uit)?’ op vrijdag 22 september 2000 een heldere uiteenzetting van de complexe wereld van de celkern.

Het zal vrijwel niemand ontgaan zijn dat er de laatste tijd veel gebeurt op het gebied van DNA-onderzoek. De aankondiging dat het Humaan Genoom Project het grootste deel van de DNA-informatie in onze celkernen in kaart heeft gebracht, leidde zelfs tot religieuze ontboezemingen van de Amerikaanse president. Maar het blijft een ingewikkelde materie, waarbij soms verwarrende termen en metaforen worden gebruikt.

Gelukkig zijn er ook telkens weer mensen bereid het verhaal op een heldere manier uit de doeken te doen en misverstanden recht te zetten. Prof. dr. P. Verrijzer, die zelf onderzoek verricht naar de manier waarop genen aan- en uitgeschakeld worden, besteedde een belangrijk deel van zijn oratie aan een uitleg over het DNA en de genen, die hier in een aantal citaten wordt weergegeven.

‘Het’ genoom bestaat niet

Om te beginnen enkele opmerkingen over het humane genoom, dat de laatste tijd zo vaak in het nieuws is. “Het is nu dus bijna zo ver dat ons genoom een open boek is geworden, voor iedereen ter inzage op het Internet. De ontrafeling van het mechanisme van erfelijkheid, geaccumuleerd in de bepaling van de complete volgorde van ons genoom, is ongetwijfeld een van de grootste intellectuele prestaties in de geschiedenis van de mensheid”. Maar tegelijkertijd is de berichtgeving over het genoom een bron van misverstanden. Om te beginnen wijst Verrijzer erop dat ‘het’ genoom niet bestaat: “Hoewel 99.9% van het humane genoom identiek is in iedereen, bevat ieder van ons een aantal kleine variaties op de basale DNA-sequentie. Deze variaties maken dat we er allemaal iets anders uitzien en verschillende eigenschappen vertonen”.

“Het genoom is dus een soort gemiddelde waar wij allemaal op een unieke wijze een klein beetje van afwijken. Bijvoorbeeld: de een heeft bruine, een ander blauwe ogen; de een heeft bloedgroep A, de ander B; bepaalde medicijnen werken bij de een wel en bij de ander niet. Er is dus een enorme verzameling van kleine varianten die mensen van elkaar doet verschillen”.

Verrijzer: “Het is inmiddels duidelijk geworden dat de totale mensheid is ontstaan uit een kleine oerpopulatie die ongeveer 100.000 jaar geleden vanuit Afrika de wereld bevolkte. In evolutionaire termen is dit slechts een zeer korte tijd, en schattingen geven aan dat bewoners van een willekeurig dorp waar ook ter wereld collectief 90% van de totale humane genetische variatie vertonen”. En: "De uiterlijke verschillen waarop vermeende humane rassen gebaseerd zijn worden bepaald door slechts een uiterst klein percentage van onze genen. Kortom, het begrip “ras” toegepast op de menselijke soort is een sociale misconceptie zonder enige wetenschappelijke basis".

Genen en ‘junk-DNA’

“Uitgetypt zou ons genoom ruim 100 telefoongidsen van Leiden en omstreken beslaan, en indien ik de base-volgorde van het genoom hier zou voorlezen met een snelheid van een letter per seconde, 24 uur per dag, dan zaten wij hier over honderd jaar nog. Aangezien mij slechts minder dan veertig minuten resten, zal ik u dit besparen”, vertelde Verrijzer zijn gehoor. Even later bleek dat hij deze leessessie tot ‘slechts’ drie jaar had kunnen beperken door alleen de informatie uit de genen voor te lezen. “97% van ons DNA codeert voor geen enkel eiwit en heeft geen bekende functie. Dit DNA wordt dan ook ‘junk-DNA’ genoemd. Genen vormen dus slechts 3% van ons gehele genoom en liggen verspreid tussen een enorme massa van junk-DNA”.

“Hoe moet ik mij dit voorstellen? Ons 2-jarige dochtertje Gina vindt niets leuker dan typen op een computer. Soms, wanneer ik thuis een stukje zit te schrijven en opsta zonder mijn laptopje uit te zetten, is zij er altijd als de vinken bij om haar eigen teksten toe te voegen. Het resultaat van haar inspiratie is een document waarin de oorspronkelijke tekst gefragmenteerd is en op allerlei plaatsen geïnterrumpeerd met klinkklare nonsens”. Voor menselijke ogen wordt een tekst zo onleesbaar en de volgorde van DNA-bouwstenen (het ‘genoom’) is evenmin erg begrijpelijk. Dat verklaart waarom men ondanks het Humaan Genoom Project nog altijd niet weet hoeveel genen de mens heeft. De wetenschappelijke weddenschappen lopen uiteen van ruim 30.000 tot meer dan 100.000 genen.

Hulpeloos en passief molecuul

“Hoewel we wekelijks in de krant kunnen lezen over genen ‘voor’ kanker, Alzheimer, intelligentie en wat al niet meer – het enige waar een gen in feite ‘voor’ is, is een eiwit”, aldus Verrijzer. “Eiwitten zijn de bouwstenen van ons lichaam en vormen ook de moleculaire machines die al het werk in onze cellen en ons lichaam verrichten: het eiwit hemoglobine transporteert zuurstof vanuit onze longen naar de rest van ons lichaam, ons haar is opgebouwd uit het eiwit keratine, en als u straks tijdens de receptie een glaasje wijn drinkt dan wordt de alcohol in uw lichaam afgebroken door het eiwit dehydrogenase”.

“Voorzichtige schattingen geven aan dat, hoewel er rond de 60.000 tot 80.000 humane genen zijn, tengevolge van talloze chemische eiwitmodificaties in een cel misschien wel meer dan 10 miljoen chemisch te onderscheiden eiwitten aanwezig kunnen zijn. Een cel bevat dus een complexiteit die niet direct uit het DNA is af te leiden”.

“Het DNA zelf is een hulpeloos en passief molecuul. Het zijn eiwitten gecodeerd in het DNA die dingen ‘doen’. Dit is een reden waarom ik bezwaar heb tegen de metafoor “blauwdruk of bouwtekening van het leven” die vaak gebruikt wordt om het genoom te beschrijven. Op een bouwteken

Opgevouwen genen onleesbaar

Verrijzer vergelijkt het DNA met een boek, het ‘boek des levens’. Toch blijkt uit zijn betoog dat een andere beeldspraak wellicht nog zinvoller is: die van de harde schijf van een computer. Deze bevat niet alleen data en teksten, maar ook instructies voor hoe die data gelezen en verwerkt moeten worden. Datzelfde geldt voor het DNA: “Een van de belangrijkste lessen uit het biologisch onderzoek van de laatste 15 jaar is dat een groot deel van ons genoom bestaat uit genen die andere genen reguleren”.

Verrijzers eigen onderzoek is gericht op regelsystemen die ervoor zorgen dat gespecialiseerde cellen als hersen- of spiercellen precies die verzameling genen aanschakelen die zij nodig hebben. De ‘verpakking’ van het DNA speelt daarbij een belangrijke rol. De twee meter lange DNA-‘draad’ in elke cel ligt immers op een ingenieuze manier opgevouwen in de celkern. De dichtheid van het DNA bepaalt het uiterlijk van de celkern in de microscoop; de korrelige structuur die daarbij zichtbaar is, wordt ‘chromatine’ genoemd. De mate waarin het DNA opgevouwen is, bepaalt of de genen afgelezen kunnen worden door de ‘vertalingsmachinerie’ (RNA en eiwitten) van de cel.

“Een belangrijk gevolg van deze verpakking van ons genoom is dat alle genen in eerste instantie ‘uit’ staan. Voordat een gen geëxpresseerd wordt, moet het eerst toegankelijk gemaakt worden. Dit ‘openen’ van de chromatinestructuur blijkt een cruciaal controle punt te zijn voor genregulatie”, aldus Verrijzer in zijn oratie. En: “Momenteel staat de functie van chromatine enorm in de belangstelling omdat het zo een belangrijk controlepunt voor genexpressie vormt; maar ook omdat een groot aantal van de genen, geassocieerd met verschillende vormen van leukemie blijken te coderen voor eiwitten die de structuur van chromatine veranderen”.

Evolutionaire verwantschap met vliegjes

“Opvallend is dat veel van deze bij leukemieën betrokken genen oude bekenden zijn uit onderzoek naar de ontwikkeling van simpele organismen zoals het fruitvliegje. Zij blijken te coderen voor eiwitten die evolutionair sterk geconserveerde regulatienetwerken dirigeren die ten grondslag liggen aan de embryonale ontwikkelingsprogramma’s van nematoden (draadwormen, red.), fruitvliegjes en de mens. De conservering van deze klinisch belangrijke genen geeft een unieke mogelijkheid om simpele organismen zoals het fruitvliegje, wormen of zelfs gistcellen te gebruiken om uit te vinden hoe ze werken”.

Evolutionaire ‘conservering’ betekent dat een gen behouden is gebleven in de loop van de evolutionaire ontwikkeling. Genen die op zo’n manier onveranderd blijven, zijn vaak van bijzonder belang. Verrijzer noemt als voorbeeld de zogeheten ‘Hox genen’, die het globale bouwplan van het lichaam vormen. Vrijwel alle meercellige dieren hebben deze genen met elkaar gemeen, hetgeen wijst op een gemeenschappelijke voorouder die zo’n 500 miljoen jaar geleden ‘in de modder rondkroop’, aldus de nieuwe hoogleraar.

En zelfs eencellige diertjes als gisten hebben meer met ons gemeen dan men wellicht verwacht. “De studie van gist, wormpjes en fruitvliegjes is al lang niet meer het domein van wereldvreemde biologen. Integendeel, de farmaceutische industrie maakt meer en meer gebruik van eenvoudige modelorganismen om het netwerk van interacties tussen klinisch relevante, geconserveerde genen uit te zoeken”.

Wisselwerking met omgeving

Ondanks Verrijzers boeiende manier van vertellen blijft zijn vakgebied lastig voor niet-ingewijden. Hij toonde zich een goede hoogleraar door aan het einde van zijn oratie nog een samenvatting te geven: “Het genoom kan opgevat woorden als een boek dat voor het grootste deel bestaat uit instructies voor hoe en wanneer een klein deel van dat boek te lezen. De regeleiwitten die genen aanschakelen en uitzetten ontvangen weer instructies van de buitenwereld: dit kunnen buurcellen zijn, de aanwezigheid van een virus, of hormonen in de bloedstroom. Ook sociaal gedrag kan genexpressie beïnvloeden, bijvoorbeeld een moederrat die haar jong likt brengt een hele regelcascade op gang die een reeks genen aanschakelt die groei in dat kind bevorderen. Het genoom is dus geen starre wekker die afloopt, maar genen worden gereguleerd in een dynamisch proces en kunnen aan- of uitgezet woorden naargelang de omstandigheden dat vereisen”.

Het moge duidelijk zijn dat de bestudering van zo veel genen, eiwitten en omgevingsfactoren de onderzoekers nog wel even zal bezighouden. De ontrafeling van het humane genoom is daarmee een mijlpaal die het begin van een boeiende ontwikkeling inhoudt.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 29 september 2000

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.