Je leest:

Onderzoek uitgelicht: scheikundige Jan van Maarseveen

Onderzoek uitgelicht: scheikundige Jan van Maarseveen

Auteur: | 27 maart 2007

Na jaren in de farmaceutische industrie te hebben gewerkt, koos scheikundige Jan van Maarseveen voor de vrijheid van het onderzoek aan de universiteit. Op het Van ‘t Hoff Institute for Molecular Sciences (HIMS) doet hij onder andere onderzoek naar reacties die ringstructuren vormen. Van Maarseveen publiceerde in diverse gezaghebbende tijdschriften. Deze maand nog verschijnt een van zijn – naar eigen zeggen – belangrijkste publicaties. Wat zijn de drijfveren van deze ‘Lord of the Rings’?

De belangrijkste moleculen in de levende natuur zijn eiwitten. Een eiwit is niets anders dan een polymeer: een soort lange ketting met aminozuren als kralen. AIs zo’n ketting minder dan honderd aminozuren lang is, dan noem je het een peptide. In eiwitten komen twintig verschillende aminozuren voor. Slechts twintig bouwstenen dus zijn nodig voor alle eiwitten het leven: van ons lichaam tot bomen en bacteriën. ‘Het idee was dat je met een paar aminozuren achter elkaar iets kan maken dat een gunstige biologische activiteit heeft’, vertelt Van Maarseveen. ‘Een mooi voorbeeld daarvan is een dipeptide. Dat zijn twee aminozuurtjes aan elkaar vastgeplakt, zoals de zoetstof aspartaam bijvoorbeeld. Iedereen weet dat deze stof biologisch actief is, want hij smaakt heel erg zoet, je kunt het proeven.’ Bij het bedrijf waar Van Maarseveen werkte, had hij de opdracht uit te zoeken of peptiden als basis kunnen dienen voor het maken van bepaalde geneesmiddelen. ‘Daar begon mijn fascinatie voor peptiden en voor de modulaire wijze waarop het leven op moleculair niveau is opgebouwd, waaraan ik inmiddels tien jaar van mijn leven gewijd heb.’

Jan van Maarseveen. Foto: Bob Bronshoff

Peptidomimetica

In het menselijk lichaam zitten allemaal receptoren, ook eiwitten, waar geneesmiddelen zich aan binden en zo hun werking uitoefenen. Peptiden, echter, hebben vaak een heel goede werking (binding) op receptoren, maar ze bereiken die nooit omdat ze niet in de bloedbaan terechtkomen. Medicijnen moeten via de mond en de maag naar de darmen richting ons bloed. Dat is voor de meeste peptiden door hun ongunstige fysische eigenschappen onmogelijk. Dus ging Van Maarseveen op zoek naar de oplossing. ‘Ik moest moleculen proberen te maken die wel de gunstige biologische eigenschappen van peptiden hebben en toch op de plek van bestemming komen. Dat onderzoeksterrein heet de peptidomimetica. En dat probleem is al jaren een belangrijke leidraad in mijn denkwijze.’

Natuur

‘De overtuiging dat peptiden wel degelijk geneesmiddelen kunnen zijn haal ik uit de natuur zelf. Het kan geen toeval zijn dat sommige effectieve combinaties van aminozuren in een ringvorm staan. Dus zou ik dat graag nabootsen. Ik wilde geen lange ketens van aminozuren maken, maar ze juist in hun eigen staart laten bijten waardoor een kring ontstaat. Bij voorkeur een ketting met slechts vier kralen.’

‘Nog steeds lukt het ons chemici niet of nauwelijks vele kleine peptiden te cycliseren. Als je vier van die kralen achter elkaar hebt moet je nog de uiteinden bij elkaar zien te krijgen. De natuur heeft hier enzymen voor. Dit zijn natuurlijke katalysatoren die de lineaire structuur buigen tot een ring. Helaas kunnen wij niet zo’n enzym gebruiken om onze eigen aminozurenketen om te buigen. Ieder enzym kan slechts zijn eigen ring maken, van zijn eigen bouwstenen die ook nog eens in de juiste volgorde moeten zitten. Voor elk ringvormingsproces heeft de natuur dus een eigen enzym. Ik ben juist op zoek naar een algemeen toepasbare methode, die van een willekeurige keten een ring maakt. En daar zitten we echt heel dichtbij. We hebben al een manier bedacht die algemeen wordt toegepast. Dit is echter nog een omslachtige klus, dus we zijn nu de methode aan het verbeteren.’

Hefboom- en click-mechanismen

‘Probeer eens de uiteinden van een pvc-buis van een meter bij elkaar te brengen. Dat lukt nooit. Bij een langere buis gaat dat wel. Zo ongeveer werkt het bij de aminozuren. Een kleine ring maken is heel lastig. Dus zetten we een extra stukje aan de keten. Zo maken we eerst een grote hoepel, en dan pats! maakt een “ringcontractie”- mechanisme hem kleiner via een hefboomprincipe. Het principe van deze methode werkt nu als een trein.’ Van Maarseveen voegt er enthousiast aan toe: ‘Zoiets ontdekken, dat geeft natuurlijk een enorme kick.’

Foto: Bob Bronshoff

‘Soms volgt er iets heel groots uit je onderzoek, maar meestal lukt het niet. Ik heb vaak medelijden gehad met mijn promovendi, postdocs en studenten. Want dan kwam ik weer met een idee dat nog nooit gedaan is en dat moet dan maar werken. Voor sommigen betekende het gewoon twee jaar ploeteren zonder succes. En daar heb ik diep respect voor. Ik begon op de UvA begin 2000 met allemaal nieuwe ideeën en vooral de eerste mensen in mijn groep hadden het zwaar. Hen ben ik veel dank verschuldigd.’

Het onderzoek heeft heel wat interessante samenwerkingsverbanden met andere vakgebieden opgeleverd. Zo werken we nauw samen met de biochemici Jaap Willem Back en Luitzen de Jong van het SILS om zogeheten “click”-chemie toe te passen op hele complexe biomoleculen. Hiermee hopen we de functie van eiwitten in cellen in detail te kunnen bestuderen. Het blijkt dat de “click”-reacties zo mild en selectief zijn dat je die kan doen onder natuurlijke condities. Dus in water, in aanwezigheid van zuurstof, bij neutrale pH, bij kamertemperatuur en noem het allemaal maar op. En dat is heel uitzonderlijk voor een synthetische reactie! Redelijk simpele stappen van onze kant maken complexe problemen in het andere vakgebied oplosbaar. Een ingewikkeld biologisch probleem vertaal ik naar het moleculaire niveau. En als ik het probleem op die schaal begrijp, dan proberen we daar ook een oplossing voor te vinden. Andersom werkt dat minder goed. Alhoewel, Jaap Willem Back heeft ook hele goede ideeën voor onze kant. Een bepaalde clickreactie liep een keer totaal mis. Het was echt een rotzooitje. Jaap Willem ging toen heel nauwkeurig kijken wat er gebeurde en zo ontdekten we een heel nieuwe reactie om eiwitten zeer selectief en mild in stukjes te knippen. Daar volgde ook weer een belangrijk artikel uit.’

‘Ons belangrijkste artikel van de afgelopen zes jaar is net gepubliceerd in het tijdschrift Organic Letters, hét tijdschrift op het gebied van organische chemie. Hierin beschrijven we hoe we een heel lastige ring met “click”-chemie toch gemakkelijk kunnen sluiten. Onze “click”-ring is afgeleid van een natuurlijk cyclisch peptide die biologisch actief is, maar onmogelijk in het laboratorium te synthetiseren. Ons lukte het wel en eind februari is op het AMC “in de reageerbuis” aangetoond dat onze verbindingen ook biologisch actief zijn. Daar ben je dan natuurlijk ontzettend trots op. De Nobelprijswinnaar scheikunde 2001 en uitvinder van de “click”-chemie Barry Sharpless heeft me uitgenodigd dit verhaal te komen vertellen in maart op een congres in New York waar hij weer een grote prijs krijgt. Ook dit is een mooie erkenning van onze groep!’

Foto: Bob Bronshoff

Vette kluif

‘Het interessantst vind ik als we een molecuul willen maken waarvoor de gereedschappen om het te maken nog niet bestaan. Daar ligt voor mij de uitdaging. Mijn drijfveer is de zoektocht naar nieuwe moleculen die er op papier heel veelbelovend uitzien (medicijnen, katalysatoren), maar die we nog niet kunnen maken. In de industrie heb je geen tijd om dergelijke complexe problemen op te lossen. Zo’n vette kluif waar je tien jaar mee bezig bent, die kan ik hier aan de UvA wel aanpakken. Hoewel onze methode dus nog niet lang niet perfect is maken we na zes jaar onderzoek toch biologisch actieve cyclische peptiden. Onze moleculen die bij het AMC getest zijn zouden mensen kunnen helpen die pigmentloze plekken op hun huid hebben. Geen levensbedreigende ziekte, maar toch een mooie eerste toepassing.’

Dit artikel is een publicatie van Universiteit van Amsterdam (UvA).
© Universiteit van Amsterdam (UvA), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 27 maart 2007

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.