Peter Bolhuis is geïnteresseerd in chemische reacties op verschillende niveaus, van de kleinste atomaire processen tot reacties op de relatief grote schaal van de levende cel. Met behulp van zelfontwikkelde computerprogramma’s onderzoekt hij hoe deeltjes met elkaar een wisselwerking aangaan. Een deel van Bolhuis’ onderzoek bestaat uit het beantwoorden van vragen van collega’s uit de experimentele hoek. ‘Onderzoekers hier in het lab werken bijvoorbeeld aan katalysatoren; ze willen chemische reacties sneller en beter laten verlopen. Met onze computersimulaties kunnen wij dan onderzoeken hoe en waarom zo’n katalysator werkt, en dat ook echt zichtbaar maken’, zegt Bolhuis enthousiast terwijl hij op zijn laptop een filmpje laat zien van bewegende moleculen.

Bolhuis legt uit dat het filmpje een zeer vertraagde weergave is van hoe de reactie in werkelijkheid gaat. De beweging die op het scherm ongeveer een minuut kost, verloopt in het echt in een fractie van een seconde. Bovendien is de grootte van de moleculen enorm opgeblazen voor het filmpje. De bolletjes die over het scherm bewegen zijn in het echt minder dan een miljoenste van een millimeter. ‘Met onze simulaties krijg je inzicht in wat er in het echt op die kleine tijd- en afstandsschaal gebeurt; een soort theoretische microscoop’, omschrijft Bolhuis dichterlijk.

Schaalgrootte is erg belangrijk bij simuleren. ‘Wanneer je inzoomt op een levende cel kom je gecompliceerde eiwitstructuren tegen. Zoom je daar weer op in dan zie je de moleculaire structuur. Ga je nog een stap verder dan kom je op de atomaire schaal.’ Voor het simuleren van processen die zich afspelen op dit soort verschillende tijd- en ruimteschalen, gebruikt Bolhuis verschillende methoden en modellen die met elkaar wisselwerken. Dit heet multiscale modelling. ‘Met een bepaald model kunnen we in een dag computertijd tienduizend atomen voor slechts één nanoseconde simuleren. Als we meer deeltjes voor langere tijd willen simuleren, moeten we dus meer benaderingen maken. Vaak blijkt dat een groot deel van die atomen van minder belang is, en kunnen we die vervangen door een vereenvoudigd model. Zo bereiken we verschillende tijd- en ruimteschalen zonder al te veel aan nauwkeurigheid te verliezen.’

Virtuele diamanten

Bolhuis en zijn collega’s gebruiken de simulatiemethodes voor onderzoek dat in praktijk, vanwege de extreme omstandigheden, zeer moeilijk uitvoerbaar is. ‘Mijn collega Evert Jan Meijer doet hier in de groep bijvoorbeeld simulaties aan de formatie van diamant. Diamant ontstaat onder zeer hoge druk en temperatuur. Dit soort extreme condities zijn moeilijk na te bootsen in het lab, maar zijn prima te simuleren. Uit het onderzoek blijkt dat diamant zich alleen kan vormen onder specifieke omstandigheden. Zo is er geopperd dat de kernen van de reuzenplaneten Uranus en Neptunus bestaan uit diamant. Maar de simulaties laten zien dat het niet erg waarschijnlijk is dat deze planeten een diamanten kern zouden hebben.’

Zelf-organiserende eigenschappen van moleculen maken een belangrijk onderdeel uit van Bolhuis’ onderzoek. ’Een sprekend voorbeeld van zelforganisatie is een zeepoplossing. Zeepmoleculen bestaan uit een olieachtige staart en een wateraantrekkende kop. Als zeep in water opgelost wordt, dan zoeken de olieachtige staarten elkaar op. Omdat de moleculen een kop hebben die juist wel in water wil zitten, groeien deze olieaggregaten niet oneindig door, maar vormen ze kleine bolletjes, micellen. Deze micellen kunnen vervolgens olie of vet opnemen en zo verkrijgt zeep zijn reinigende werking." Met simulaties heeft Bolhuis laten zien dat micellen zich niet alleen kunnen vormen door aggregatie van moleculen, maar ook door een delingsproces, waarbij de micellen zich voortdurend opsplitsen en groeien als levende cellen.

Een ander voorbeeld van Bolhuis’ onderzoek, is de werking van een lichtgevoelige bacterie. De bacterie heeft geen ogen, maar moet toch weten dat hij weg moet zwemmen van schadelijk licht. Daarvoor gebruikt de bacterie een eiwit. Dit eiwit kan lichtdeeltjes opvangen waardoor hij een klein beetje van vorm verandert; hij komt in de zogeheten signaaltoestand. Dit veroorzaakt een signaal waardoor de ‘staartjes’ van de bacterie draaien en hij de andere kant op zwemt. Maar hoe deze vormverandering precies in zijn werk gaat, was niet bekend. In samenwerking met de microbiologie groep van Klaas Hellingwerf (SILS) ontdekte Bolhuis’ groep dat het eiwitmolecuul door het invallende lichtdeeltje een bepaalde kant opvouwt. ‘Wij voorspelden hoe het eiwit er uitziet in zijn signaaltoestand. Niemand had dit ooit eerder gezien, dus het was echt een mooie ontdekking. Later is onze simulatie ook met een meting geconfirmeerd. Het is wel echt leuk om de eerste te zijn!’

Alzheimer

Dat moleculen zichzelf op een bepaalde manier kunnen opvouwen, is niet alleen belangrijk voor lichtgevoelige bacteriën. Het speelt ook een grote rol bij veel moleculaire processen. ‘Wanneer eiwitten zich verkeerd vouwen, kan de ’plakkerige’ kant van het molecuul aan de buitenkant komen te zitten. Hierdoor ontstaan grote plakkerige structuren die giftig zijn. De structuren kunnen in de neuronen in de hersenen schade veroorzaken, wat bijvoorbeeld het geval is bij de ziekte Alzheimer.’

Meer inzicht in het vouwproces kan dus wellicht in de toekomst leiden tot betere Alzheimertherapieën. Toch is dat niet Bolhuis’ voornaamste doel. ‘Dat soort praktische toepassingen zijn van groot belang, maar liggen nog ver weg. Ons onderzoek is fundamenteel. Op de lange termijn willen we, voor elk onbekend materiaal of vreemd biologisch proces, een simulatie-gereedschapskist hebben klaarstaan, waarmee we deze materialen en processen nauwkeurig en efficiënt mee kunnen bestuderen. Dat is niet eenvoudig. De keuze voor een model hangt namelijk niet alleen af van de schaal waarop je wilt kijken, maar ook af van het soort proces dat je wilt simuleren. Het ene model beschrijft bijvoorbeeld heel goed de optredende vormveranderingen, terwijl een ander model beter de lichteigenschappen simuleert. Wij willen voor elke situatie een passend model kunnen maken.’

Bolhuis’ simulaties leidden tot het inzicht dat een eiwit niet altijd dezelfde serie bewegingen uitvoert, om te komen tot de uiteindelijke vorm. Er zijn meerdere vouwpaden. Bovendien ontdekte Bolhuis dat de vloeistof waarin het eiwit zich bevindt een grote invloed heeft tijdens de vouwreactie.

Autonoom

Bolhuis verwacht niet dat zijn hoogleraarschap voor grote inhoudelijke veranderingen gaat zorgen binnen zijn vakgroep. ‘Ik heb al sinds ik hier ben een vrij autonome groep om me heen. Ik kon dus al mijn eigen onderzoek doen, mits het gefinancierd werd natuurlijk. De grootste verandering voor mij persoonlijk is dat ik nu mijn eigen aio’s kan promoveren. En de status die erbij komt is natuurlijk ook heel leuk’, lacht hij.

De computationeel scheikundige begon zijn onderzoekscarrière in de experimentele scheikundehoek, maar ontdekte al snel dat het simulatie-vakgebied hem trok. ‘De computer bestaat pas vijftig jaar en het echte simuleren kwam pas eind jaren zeventig op gang. Het is dus een heel jong vakgebied, dat naast het theoretische onderzoek en het experimentele onderzoek een derde weg opende: je kunt een computer “experiment” doen en controleren of de theorie klopt, en je kunt een experiment interpreteren en dus nieuwe theorieën maken. Het onderzoek is jong en bovendien een combinatie van de vakgebieden scheikunde, biologie, natuurkunde en informatica. Daarom vind ik het zo interessant.’

In principe kun je Bolhuis’ onderzoek theoretisch noemen; de experimentele kant van zijn onderzoek verschilt immers van het ‘klassieke’ experiment omdat het zich afspeelt in een virtuele wereld. ‘Dit geeft veel vrijheid, ik kan heel diverse onderwerpen aanpakken: het verschil tussen een diamant en een eiwit is levensgroot en toch kan het allemaal! Bovendien is onderzoek doen heel spannend. Mensen denken vaak dat we van te voren precies weten wat er uit een simulatie moet komen, maar dit is helemaal niet zo. Je kunt iets totaal nieuws ontdekken. Vergelijk het met een schaakspel: daarvan liggen de regels vast, maar voor je gaat spelen weet je niet wat er uitkomt. Met materie is het net zo iets. De quantummechanische regels leggen vast hoe alle atomen met elkaar een wisselwerking aan gaan, maar je kunt niet van te voren voorspellen wat eruit komt.’

Alledaagse wetenschap

‘Je bent voortdurend aan het leren. Omdat mijn manier van denken nou eenmaal analytisch en probleemoplossend is, heb ik ook in het dagelijks leven een soort wetenschappelijke bril op. Je kunt het vergelijken met Karel Knips column in het NRC over alledaagse wetenschap. Zo kijk ik ook vaak rond.’ Lachend voegt hij toe: ‘Niet dat ik overal atomen zie. Maar als het na een lange tijd van droogte gaat regenen, vallen mij de bellen op die ontstaan in de plassen. Ik weet waar die vandaan komen.’