Je leest:

Nog steeds puzzelen in het lab

Nog steeds puzzelen in het lab

Auteur: | 1 juni 2003

Zowel het AMC als het UMC Utrecht hebben een traditie op het gebied van onderzoek naar de spierziekte ALS. Complexe research, die zich al lang niet meer beperkt tot alleen de neurologie. Om de ‘kritische massa’ van de betrokken onderzoeksgroepen te vergroten, werken beide instellingen al geruime tijd nauw samen. Deze maand opent bovendien een virtueel ‘ALS-centrum’ waarin zij beide participeren. Een goed moment om een voorlopige balans op te maken. Wordt ALS op termijn een chronische ziekte?

In de eerste decennia van de vorige eeuw was hij een held, althans in de VS: Lou Gehrig, vermaard honkballer die triomfen vierde met de New York Yankees. Homerun na homerun scoorde hij, tot er een abrupt einde kwam aan zijn carrière. Eind jaren dertig was al opgevallen dat de voormalige topscorer plotseling minder goed presteerde en in 1939 moest hij definitief zijn knuppel aan de wilgen hangen. Oorzaak: spieratrofie in de handen. De sportman leed aan wat in Amerika bekend is geworden als Lou Gehrig’s Disease, ofwel Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS).

De honkballer Lou Gehrig. Hij leed aan wat in Amerika bekend is geworden als Lou Gehrig’s Disease, ofwel Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS). Bron: www.clipartgallery.com

‘Een rotziekte’, aldus de Utrechtse hoogleraar Neuromusculaire ziekten John Wokke, en wie de aandoening kent zal dat slechts kunnen beamen. ALS wordt gekenmerkt door een geleidelijke achteruitgang van motorische zenuwcellen in het ruggenmerg, de zogenaamde voorhoorncellen. Soms zijn ook (of eerst) motorische neuronen in de hersenen aangetast. Het resultaat: stagnatie van informatieoverdracht van hersenen of ruggenmerg naar spieren, die daardoor dunner en zwakker worden. Bij ongeveer eenderde van de patiënten begint de ziekte in de voeten; betrokkenen klagen bijvoorbeeld over veelvuldig struikelen. Maar ook schouders en handen kunnen als eerste zijn aangedaan – het omdraaien van een sleutel of het dichtknopen van een overhemd lukt niet meer – of de spieren in het hoofd/halsgebied, waardoor praten of slikken een probleem wordt. Waar de ziekte ook begint, het verloop is uniform: de patiënt beweegt steeds moeizamer en raakt langzaam maar zeker verlamd. Hoewel langzaam: circa de helft van de mensen met ALS overlijdt binnen drie tot vijf jaar nadat de eerste verschijnselen zijn geconstateerd, en de andere helft heeft ook een ‘duidelijk verkorte levensverwachting’, weet Marianne de Visser, die in het AMC dezelfde leerstoel bekleedt als John Wokke in Utrecht. ‘Dokter, hoe ziet mijn toekomst eruit? Dat is doorgaans de eerste vraag die een patiënt stelt. Want het maakt natuurlijk nogal wat uit of je nog drie jaar te leven hebt of nog tien jaar. Een eerste consult biedt meestal weinig aanknopingspunten. Pas als ik iemand een paar keer heb gezien kan ik er iets over zeggen.’ Over het waarom van het wisselende ziektebeloop is nog maar weinig bekend. ‘Misschien heeft het te maken met reservecapaciteit van het zenuwstelsel,’ oppert Frank Baas, hoogleraar Neurogenetica. ‘Wellicht vallen spieren pas uit als te veel gebieden zijn aangedaan en een kritische grens is bereikt. Waar die grens ligt verschilt blijkbaar per individu’.

Vouwfouten

Hoe ontstaat ALS? In de loop der jaren zijn vele hypothesen ontwikkeld. Als mogelijke oorzaken werden onder andere genoemd (en vervolgens wegens gebrek aan bewijs of onder invloed van nieuwe inzichten ook weer verworpen) virusinfecties, een te grote belasting van het bewegingsapparaat of de invloed van vrije radicalen. ‘We weten ondertussen,’ zegt Baas, ‘dat in zo’n tien procent van de gevallen een erfelijke component in het spel is. Die erfelijke vorm onderscheidt zich in niets van de sporadische vorm; het zou dus heel goed kunnen dat dezelfde factoren bij beide vormen een rol spelen.’

Eén van die genetische afwijkingen is een mutatie in het SOD1-gen, dat codeert voor het enzym superoxyde dismutase 1. Baas: ‘Een paar jaar geleden is ontdekt dat het eiwit dat een ziek SOD1-gen aflevert, verkeerd is gevouwen [zie ook AMC magazine juni 2003]. In principe ruimt de cel dergelijke vouwfouten netjes op. Motorneuronen produceren echter extreem veel SOD1; het is denkbaar dat de cellulaire stofzuiger een te grote hoeveelheid verkeerde eiwitten niet aan kan – motorische zenuwcellen raken als het ware verstopt. Daar komt nog bij dat deze cellen enorme afstanden overbruggen – van ruggenmerg naar spiercel – en daardoor ook relatief gevoelig zijn voor blokkades.’

Hoe belangrijk ook, het zal duidelijk zijn dat SOD1-mutaties nooit alle gevallen van ALS kunnen verklaren; bij het overgrote deel van de patiënten functioneert het SOD1-gen immers naar behoren. Waarschijnlijk spelen dus ook andere genen een rol. In Utrecht en Amsterdam wordt hard gewerkt aan het ‘ontrafelen van die genetische puzzel’. Wokke: ‘Hier richten we ons vooral op het Survival Motor Neuron-gen (SMN). Bij kinderen met erfelijke spinale spieratrofie, ook een ziekte van het ruggenmerg, zien we mutaties in dat gen, en ook ALS-patiënten hebben vaker afwijkingen in het SMN-gen dan mensen uit een controlegroep. Een interessant gegeven, want we weten immers dat het bewuste gen – althans bij kinderen – iets doet met zenuwcellen in het ruggenmerg.’ Amsterdam concentreert zich niet op een gen maar op een chromosoom; nummer 16, om precies te zijn. Baas: ‘Op basis van onderzoek onder Engelse en Nederlandse ALS-families vermoeden we dat er iets mis zou kunnen zijn met een bepaalde locus (regio) op dat chromosoom. Wellicht ligt daar een ander gen, dat ook betrokken is bij ALS’.

Maar zelfs als men die genen identificeert is het raadsel ALS vermoedelijk niet opgelost. ‘Bij deze ziekte gaat het om een complex samenspel van factoren,’ zegt Wokke. ‘Tekorten aan bepaalde groeifactoren lijken bijvoorbeeld het risico te verhogen, en ook hormonen spelen wellicht een rol. Het gezamenlijke onderzoeksprogramma van het AMC en UMC Utrecht richt zich niet voor niets op determinanten van ziekte en ziektebeloop. We hebben niet de illusie “de” oorzaak van ALS te kunnen achterhalen. Waarschijnlijk bestaat er niet één oorzaak.’

Dadels van de Sagopalm

In 1994 kon een kleine overwinning worden gemeld op het ALS-front: een eerste geneesmiddel genaamd Riluzol. Een medicijn dat het ziekteproces afremt en zorgt voor een gemiddelde levenswinst van circa drie maanden. Riluzol is een glutamaatremmer; de effectiviteit van het middel bewijst dus ook de betrokkenheid van deze boodschapperstof bij de ziekte. Wokke: ‘Jaren geleden was al bekend dat de inwoners van bepaalde eilanden in de Zuidzee relatief vaak werden getroffen door neurodegeneratieve ziekten als ALS. Men weet dit aan het eten van dadels van de Sagopalm. Die bevatten zogenaamde excitotoxinen: giftige stoffen die leiden tot overprikkeling, en daardoor beschadiging van hersencellen. Glutamaat is daar één van.’

Het remmen van de neurotransmitter heeft inderdaad een weliswaar bescheiden maar positief effect op het beloop van ALS, althans in het begin van de ziekte. Of de glutamaatremmer het ziekteproces ook in een later stadium kan vertragen, en in hoeverre de patiënt daar dan bij gebaat is, moet nog blijken. Vooralsnog onderstreept de komst van het medicijn vooral het belang van snelle diagnostiek. Voorheen was daar nog wel discussie over, erkent De Visser. ‘De diagnostic delay – de tijdspanne tussen het optreden van de eerste verschijnselen en het stellen van de diagnose – is in Nederland nu nog gemiddeld één jaar. Dat kan omlaag naar een maand of acht à negen. Doe je de patiënt daar een plezier mee? Ondanks de beschikbaarheid van Riluzol en forse verbeteringen in de patiëntenzorg hebben we mensen met ALS natuurlijk nog altijd niet zo heel veel te bieden. Niettemin pleiten we in Utrecht en Amsterdam voor vroege onderkenning. Enerzijds omdat een lang diagnostisch traject in de praktijk vaak resulteert in verbittering bij betrokkenen, en anderzijds omdat we de patiënt graag de regie over zijn of haar leven gunnen. Hoe eerder je weet dat je een ernstige ziekte hebt, hoe meer tijd er is voor weloverwogen beslissingen over de resterende tijd. We streven naar een termijn van twee weken: binnen veertien dagen nadat iemand naar ons is doorverwezen vanwege een vermoeden van ALS, moet in principe duidelijk zijn of het inderdaad om die ziekte gaat. Natuurlijk weten we het soms gewoon niet, maar ook dat kun je dan met de patiënt bespreken.’

Geprogrammeerde celdood

Het is niet ondenkbaar dat het arsenaal aan medicamenteuze behandelmogelijkheden binnen afzienbare tijd verder zal worden uitgebreid. Binnenkort starten internationale trials met twee mogelijke nieuwe medicijnen tegen ALS. In beide gevallen gaat het om stoffen die geprogrammeerde celdood (apoptose) tegengaan, en in beide studies participeren zowel het AMC als het UMC Utrecht. Zullen we ALS in de toekomst kunnen genezen? Wokke is sceptisch. ‘Voor neuronen geldt: weg is weg. Zenuwcellen die verloren gaan krijg je niet meer terug. Maar wellicht lukt het straks wel om het proces van degeneratie tot stilstand te brengen. Wordt ALS dan een chronische ziekte? Interessante vraag. Misschien moeten we daar maar op gokken.’ De Visser: ‘Een simpele behandeling voor ALS zie ik niet zo gauw komen. Maar een medicijnencocktail die de ziekte beheersbaar houdt, zo iets als de huidige combinatietherapie tegen HIV, acht ik op termijn niet ondenkbaar. Daarvoor moeten we echter eerst veel beter begrijpen wat er gebeurt. Mijn hoop is gevestigd op het lab.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 juni 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.