Je leest:

Nobelprijs Scheikunde 2004 voor ontdekking ‘doodskusmolecuul’

Nobelprijs Scheikunde 2004 voor ontdekking ‘doodskusmolecuul’

Auteur: | 6 oktober 2004

De Nobelprijs voor de Scheikunde 2004 is toegekend aan drie wetenschappers die aan het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw ontdekten hoe in cellen de afbraak van eiwitten geregeld is. Aaron Chiechanover, Avram Hershko en Irwin Rose stelden daarmee een van de belangrijkste cyclische celprocessen vast.

Eiwitten zijn de bouwstenen van alle levende dingen: planten, dieren en dus ook van onzelf, mensen. In de biochemie – ‘wetenschap van het leven’ – is het onderzoek naar eiwitten vanzelfsprekend erg belangrijk. Jarenlang ging de aandacht vooral uit naar de achterliggende mechanismen bij de productie van eiwitten door levende cellen – voor onderzoek op dat gebied werden maar liefst vijf Nobelprijzen uitgereikt.

De afbraak vonden de meeste wetenschappers nooit erg interessant. Aaron Chiechanover, Avram Hershko en Irwin Rose roeiden tegen die stroom in en namen die afbraak juist wel onder de loep. De ontdekking aan het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw van de gereguleerde eiwitafbraak en van de rol daarin van het peptide ubiquitine levert hen dit jaar de Nobelprijs voor de Scheikunde op.

De drie prijswinnaars. Chiechanover en Hershko werken nu bij het Israëlisch Techologisch Instituut ‘Technion’ in Haïfa; Rose bij de University of California in Irvine (V.S.). Het bekroonde onderzoek werd grotendeels uitgevoerd bij het Fox Chase Cancer Center in Philadelphia (V.S.). Rose werkte daar eind jaren zeventig, begin jaren tachtig; Chiechanover en Hershko bezochten hem tijdens een aantal sabbaticals. Beeld: Nobelstichting

Het belangrijkste van wat er bekend was over eiwitafbraak vóór het onderzoek van de drie laureaten, betrof enzymen zoals trypsine, dat in de darmen actief is. Het breekt daar eiwitten uit ons voedsel af tot korte fragmenten die het lichaam kan opnemen. Ook over de activiteit van het lysosoom, een cel-organel die eiwitten van buiten de cel opneemt en afbreekt, was veel bekend. In alle bestudeerde gevallen was sprake van ongereguleerde eiwitafbraak waarvoor geen energie nodig was. De ontdekking in de jaren vijftig dat voor de eiwitafbraak binnen in de cel wél energie nodig was, kwam daarom voor biochemici als een complete verrassing. Het duurde twintig jaar voor de huidige Nobelprijswinnaars vaststelden dat in de cel sprake is van gereguleerde afbraak in een stapsgewijs proces, waarbij het polypeptide ubiquitine een cruciale rol speelt.

Schematische weergave van ubiquitine; een polypeptide uit 76 aminozuren dat halverwege de jaren zeventig voor het eerst in kalfszwezerik werd aangetroffen. Omdat het daarna in allerlei weefsels en organen – maar overigens niet in bacteriën – aanwezig bleek, is de naam afgeleid van het Latijnse ubique dat ‘overal’ betekent. Pas in het onderzoek van de Nobelprijswinnaars bleek de belangrijke rol van ubiquitine in de gereguleerde afbraak van eiwitten in de cel. Je zou kunnen zeggen dat het eiwitten de ‘kus des doods’ geeft. Beeld: Nobelstichting

Door het werk van de drie Nobelprijswinnaars weten we dat de cel een uiterst efficiënte en effectieve controle-eenheid is die met ontzagwekkende snelheid eiwitten opbouwt en afbreekt en daarbij ook nog eens zeer kieskeurig te werk gaat. De belangrijke rol van ubiquitine daarbij dat het de af te breken eiwitten als zodanig herkenbaar maakt. Het is met gevoel voor drama een ’doodskus’molecuul te noemen want alleen eiwitten met een ubiquitine-label gaan naar de proteasomen, de cellulaire ‘afvalverwerkers’, die de eiwitten in kleine molecuulfragmenten omzetten.

Celextract

De identificatie van ubiquitine volgde uit onderzoek van Hershko en Ciechanover aan een celextract uit bepaalde rode bloedcellen (reticulocyten), waarin ATP-afhankelijke eiwitafbraak bleek op te treden. Omdat ATP (adenosine trifosfaat) de energiedrager is in levende cellen, zou het celextract inzicht kunnen bieden in de cellulaire eiwitafbraak, zo was de – terechte – veronderstelling.

Omdat het hemoglobine uit de rode bloedcellen de experimenten verstoorde, trachtten de onderzoekers het te verwijderen via chromatografie. Op een gegeven moment hadden ze daarbij twee inactieve fracties in handen, die na samenvoeging wél weer eiwitafbraak vertoonden. Nadere studie bracht in 1978 aan het licht dat een klein polypeptide met een molecuulgewicht van 9000 de activerende component was. De onderzoekers gaven de onbekende component de code APF-1 – afgeleid uit de Engelstalige beschrijving ‘actieve component uit fractie 1’. Later bleek dat APF-1 hetzelfde was als ubiquitine.

Zorgvuldig vervolgonderzoek leidde tot de beslissende doorbraak in het onderzoek naar cellulaire eiwitafbraak. Eerst ontdekten Ciechanover, Hershko samen met Rose dat APF-1 covalent (dus heel stevig) gebonden was aan allerei eiwitten in het celextract. Daarna stelden ze vast dat ook meervoudige koppeling van AFP-1 aan de eiwitten mogelijk was. Sinds bekend is dat AFP-1 in feite ubiquitine is, wordt deze laatste stap ‘polyubiquitinatie’ genoemd.

Systeem voor kwaliteitscontrole

Na de ontdekking van ubiquitine als ‘afbraaklabel’ gingen de Nobelprijswinnaars op zoek naar de cellulaire processen die de rol van ubiquitine bepalen. Al snel identificeerden ze allerlei enzymen die op verschillende manieren een rol spelen bij de ubiquitine-gereguleerde eiwitafbraak. Zo kwamen ze tot de ‘meerstaps ubiquitine-labelling hypothese’ waarin drie verschillende typen enzymen na elkaar in actie komen om een eiwit ‘klaar voor afbraak’ te maken.

Ubiquitine-gereguleerde eiwitafbraak.1. Een E1 enzym activeert het ubiquitine molecuul. Daarbij is energie nodig (ATP).2. Het ubiquitine wordt overgebracht naar een ander enzym E2.3. Een E3 enzym is in staat eiwitten te identificeren die afgebroken moeten worden. Het haalt het E2 enzym erbij en labelt het eiwit met het geactiveerde ubiquitine.4. Het af te breken eiwit dat nu de ‘kus des doods’ heeft gekregen wordt losgelaten.5. Stap 3 en 4 worden herhaald tot het eiwit is voorzien van een kleine keten ubiquitine-moleculen.6. De ubiquitine-keten activeert als een sleutel in een slot activeert de proteasomen, die daardoor ‘weten’ dat er werk aan de winkel is. Ubiquitine zelf wordt tijdig afgekoppeld. Beeld: Nobelstichting

De samenwerking van de E1, E2 en E3 enzymen resulteert in de uitstekende ‘kwaliteitscontrole’ van de in de cel aanwezige eiwitten. De specificiteit van E3 geeft de uiteindelijke doorslag bij het identificeren van de af te breken eiwitten. Inmiddels is bekend dat een typische cel in zoogdieren één of hooguit enkele E1 enzymen bezit, enkele tientallen E2 enzymen en vele honderden E3 enzymen.

Cruciale processen

Met de identificatie van al die verschillende enzymen is ook de vérgaande fysiologische betekenis van de ubiquitine-gereguleerde eiwitafbraak duidelijk geworden. Maar liefst dertig procent van de in een cel geproduceerde eiwitten blijkt niet door de kwaliteitscontrole te komen en wordt direct weer afgebroken.

Het belang van het werk van de Nobelprijswinnaars reikt verder dan het afbraakproces alleen. Dankij hun onderzoek weten we nu op een moleculair niveau hoe de cel een aantal cruciale processen stuurt door sommige eiwtten wel, en andere niet af te breken. Voorbeelden van processen die gestuurd worden door ubiquitine gereguleerde eiwitafbraak zijn celdeling, DNA reparatie en belangrijke aspecten van immuunreacties. Als de afbraakregeling niet goed werkt dan kunnen we ziek worden. Baarmoederhalskanker en Cystic Fibrosis (CF; taaislijmziekte) zijn aandoeningen waarbij verstoorde eiwitafbraak van belang is. Kennis van de ubiquitine gereguleerde eiwitafbraak staat aan de basis van de ontwikkeling van geneesmiddelen bij deze ziekten. In laboratoria over de hele wereld is het ubiquitine-onderzoek een belangrijk onderwerp geworden en nog steeds worden nieuwe celfuncties ontdekt waarbij ubiquitine-gereguleerde eiwitafbraak een bepalende rol speelt.

Meer weten:

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 06 oktober 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.