Je leest:

Nobelprijs Chemie 2003 naar Amerikanen voor studie kanalen in celmembranen

Nobelprijs Chemie 2003 naar Amerikanen voor studie kanalen in celmembranen

Auteur: | 9 oktober 2003

De Nobelprijs Chemie 2003 is toegekend aan de Amerikanen Peter Agre en Roderick MacKinnon. Ze krijgen de prijs voor de ontdekking van kanalen voor het transport van water en ionen door celwanden. Dat is van belang voor uiteenlopende processen als de doorgifte van zenuwsignalen, de samentrekking van spieren en de werking van de nieren.

Het belang van het gelauwerde onderzoek ligt vooral op medisch gebied. Het verkregen inzicht in het transport van water en ionen door celwanden is van belang voor uiteenlopende processen als de doorgifte van zenuwsignalen, de samentrekking van spieren en de werking van de nieren.

Opmerkelijk is dat het Nobelcomité met deze Nobelprijs twee relatief jonge onderzoekers eert die nog midden in hun wetenschappelijke carrière staan, voor ontdekkingen die ze nog niet zo heel lang geleden deden.

Het membraan van de celwand schermt de cel af van de buitenwereld, maar is zeker niet potdicht. Er zijn allerlei eiwitten in opgenomen die als kanaaltje fungeren voor specifieke ionen of moleculen. Links is een waterkanaal weergegeven en rechts een ionenkanaal. Illustratie: Nobelstichting

Waterkanaaltjes

Dat er een manier moest zijn waarop water lichaamscellen kon in- en uit’stromen’ werd al in het midden van de negentiende eeuw voorspeld. De mens bestaat immers voor meer dan 70% uit (zout) water en dankzij een adequate waterhuishouding slagen cellen in het handhaven van een gelijkmatige druk. Maar door welke sluisjes die watermoleculen nou precies heen en weer gingen werd pas in de tachtiger jaren van de vorige eeuw door Peter Agre ontdekt. Hij bestudeerde membraaneiwitten in rode bloedcellen. Nadat aan het begin van de jaren negentig van één van de geisoleerde eiwitten de peptidevolgorde en de bijhehorende DNA-code was vastgesteld, realiseerde Agre zich dat met het geïdentificeerde eiwit het langgezochte waterkanaal was gevonden.

Met een eenvoudig osmose-experiment bevestigde Agre zijn ontdekking. Hij deed wat cellen in water; zowel cellen met het bewuste eiwit (dat hij aquaporine noemde, waterporie) als cellen zonder het eiwit. De eersten namen wel water op, de cellen zonder het eiwit niet. Hij probeerde het ook met ‘kunstmatige cellen’, liposomen. Ook hier zorgde aquaporine ervoor dat de liposoom-’cel’wanden doorlaatbaar werden voor water.

Het experiment dat de werking van aquaporine bevestigde. In de aanwezigheid van aquaporine kan watertransport plaatsvinden, zonder aquaporine zwelt de cel niet op. Illustratie: Nobelstichting

Nu, meer dan tien jaar onderzoek later, weten we dat er vele soorten aquaporine-eiwitten zijn. Alleen bij de mens al minstens elf; bij planten en bacteriën zijn enkele tientallen van dergelijke eiwitten geïdentificeerd. De rol van de aquaporines in allerlei fysiologische processen is wereldwijd onderwerp van studie. Een illustratief voorbeeld is de werking van de nieren.

Een nier is in feite een zeer ingenieus filter dat afvalstoffen uit het bloed verwijdert. In de haarvatenkluwens van de nierbolletjes verlaat water met ionen en andere kleine moleculen het bloed. In een etmaal wordt zo meer dan 170 liter van deze ‘primaire urine’ geproduceerd. Dat er uiteindelijk niet meer dan ongeveer een liter water in de blaas terecht komt is het resultaat van een aantal vernunftige mechanismen. De primaire urine verlaat de nierbolletjes via een kronkelig buisje waarin zo’n 70% van het water weer terug in het bloed stroomt met behulp van aquaporine-1 (AQP-1) eiwitten. Aan het eind van dit buisje wordt nog eens 10% water verwijderd via een vergelijkbaar aquaporine-2 eiwit.

De regulering van de filterende werking van de nieren verloopt onder andere via het hormoon vasopressine, dat het transport stimuleert van AQP-2 naar de celmembranen in de wand van het kronkelige buisje. Dit verhoogt de waterresorptie naar het bloed. Een tekort aan vasopressine daarentegen kan tot de aandoening diabetes insipidus leiden waarbij er te weinig water teruggaat naar het bloed en mensen dagelijks wel tot vijftien liter urine produceren.

In 2000 publiceerde Agre samen met een aantal andere researchteams de eerste gedetailleerde beelden van de driedimensionale structuur van aquaporine. Aan de hand daarvan werd de werking van aquaporine duidelijk. Hoe is het bijvoorbeeld mogelijk dat alleen watermoleculen worden doorgelaten en geen oxonium ionen (H3O+), die zo belangrijk zijn voor de energiehuishouding van de cel? Het blijkt dat een positieve lading in de wand van het waterkanaal ervoor zorgt dat positief geladen ionen worden ‘geweigerd’. Illustratie: Nobelstichting

Ionenkanalen

De Nobelprijs voor Roderick MacKinnon eert diens verrassende publicatie in 1998 van de structuur van het KscA eiwit dat dienst doet als transportkanaal voor kalium dwars door het celmembraan van de bacterie Streptomyces lividians. De wetenschappelijke wereld was niet alleen verrast vanwege het verkregen inzicht, maar ook omdat MacKinnon tot op dat moment geen bijzondere staat van dienst had in dit onderzoek. MacKinnon had weliswaar biochemie gestudeerd, maar besloot daarna arts te worden. Na enkele jaren raakte hij zo geïnteresseerd in ionenkanalen dat hij er onderzoek naar ging doen. Al snel werd hem duidelijk dat inzicht in de structuur van deze kanalen onmisbaar was voor het ophelderen van de werking ervan, en hij bekwaamde zich in de fundamenten van de röntgenkristallografie – een complexe techniek waarmee slechts moeizaam de structuur van ingewikkelde moleculen zoals eiwitten is op te helderen. Of het beginnersgeluk was of niet, enkele jaren later boekte MacKinnon zijn verrassende resultaten.

Dat ionen een rol spelen in de communicatie tussen cellen was al meer dan honderd jaar bekend en het concept van een ionenkanaal dwars door het celmembraan ontwikkelde zich in de jaren twintig van de vorige eeuw. De latere Nobelprijswinnaars Alan Hodgkin en Andrew Huxley lieten in de jaren vijftig zien dat ionentransport via het membraan van zenuwcellen aan de basis staat van de doorgifte van zenuwsignalen. Hun concept was dat van een soort estafetterace waarbij kalium- en natriumionen als estafettestokjes door opeenvolgende cellen werden doorgegeven.

Tot MacKinnon zijn resultaten publiceerde was niemand er echter in geslaagd de precieze werking van de ionenkanalen te verklaren. Met name de constatering dat het kaliumkanaal wel in staat was tot doorgifte van kaliumionen, maar niet van de – kleinere ! – natriumionen, was bijzonder intrigerend. MacKinnon was de eerste die met gedetailleerd inzicht in atomaire samenstelling en driedimensionale eiwitstructuur een aanzet tot een antwoord op wist te geven. De selectiviteit van het ionenkanaal, zo maakte hij later duidelijk, hangt samen met de beschikbare ruimte tussen zuurstofatomen in de wand van het kanaal.

Selectiviteit van ionenkanalen berust op afstanden tussen zuurstofatomen. Alleen als de afstanden in het kanaal (onder) overeenkomen met die bij omringing van het ion door water (boven) kan een ion het kanaal passeren. Als een ion te klein is, zoals natrium in een kaliumkanaal, dan is transport onmogelijk. Illustratie: Nobelstichting

Ionen zijn in een waterige omgeving altijd omgeven door een ‘jasje’ van watermoleculen. De binding verloopt via de elektrostatische interactie van het positief geladen ion met de elektronen op het zuurstofatoom van het watermolecuul. Deze interactie – en daarmee de afstanden tussen het ion en de zuurstofatomen – is specifiek voor iedere ionsoort. Het selectieve ionenkanaal in het celmembraan blijkt nu precies eenzelfde ‘zuurstofomgeving’ aan te bieden, waardoor de ionen heel gemakkelijk uit hun waterjasje glippen en overstappen naar het ionenkanaal. Ionen waarvoor de afstand tussen de zuurstofatomen in het kanaal niet precies ‘past’ – te klein óf te groot – kunnen het kanaal niet passeren. Dit bleek een adequate verklaring voor de waarneming dat de kleinere natriumionen niet door een kaliumkanaal heen kunnen.

De cel moet niet alleen selectief ionen doorlaten, maar ook naar believen het kanaal ‘aan’ of ‘uit’ kunnen zetten. MacKinnon heeft laten zien dat dit mogelijk is dankzij moleculaire ‘sensoren’ aan de cel-zijde van het ionenkanaal, die er voor zorgen dat het kanaal zich kan sluiten. Ze reageren op allerlei verschillende signalen, zoals verhoging van de concentratie van bepaalde cellulaire componenten, van de elektrische spanning over het celmembraan of de binding van een specifiek receptormolecuul. Zo kunnen de cellen op een groot aantal signalen ‘reageren’ met opening of sluiting van de ionenkanalen.

Weergave van een ionenkanaal. Het eiwit waaruit het kanaal is opgebouwd beschikt over een selectief ionenfilter dankzij de juiste configuratie van zuurstofatomen (bij B) en over een ‘gate’ die open en dicht gaat afhankelijk van de signalen van een moleculaire sensor die in de buurt van de ‘gate’ is ingebouwd. Illustratie: Nobelstichting

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 09 oktober 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.