Je leest:

Nieuwe hartkleppen, net echt

Nieuwe hartkleppen, net echt

Auteur: | 8 november 2003

Het kweken van een compleet nieuw orgaan, zoals een hart of een lever, is voorlopig nog een utopie, maar met kleine organen zijn onderzoekers al een heel eind. In samenwerking met andere universiteiten ontwikkelen onderzoekers in Eindhoven met lichaamseigen cellen, nieuwe hartkleppen die niet van echte zijn te onderscheiden.

Belabberd is het nog steeds gesteld met het aantal wereldwijd beschikbare orgaandonoren. Nederland scoorde in 2001 in vergelijking met de rest van Europa zelfs heel laag met slechts 13 donoren per miljoen inwoners, bleek uit een onderzoek van het ‘Nederlands Instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg’. Het maken van organen die geen afstotingsverschijnselen vertonen, staat daarom sterk in de belangstelling. Over de hele wereld onderzoeken wetenschappers hoe ze weefsels en organen uit embryonale stamcellen kunnen kweken.

Ethische problemen spelen op, want vooralsnog zijn deze alleen te verkrijgen uit embryo’s. Deze stamcellen zouden we ook kunnen maken door ons eigen DNA in nieuwe eicellen te brengen (klonen), maar ook dit stuit op ethische bezwaren en beschikbare eicellen liggen bepaald niet voor het oprapen.

Een ander alternatief om de mens te voorzien van reserveonderdelen is tissue engineering. In dit onderzoeksgebied maken onderzoekers een soort drager van een biologisch afbreekbaar materiaal. Deze bekleden ze vervolgens met cellen afkomstig van de patiënt. Terwijl de drager langzaam afgebroken wordt, delen de cellen en hechten zich aan elkaar tot nieuw weefsel.

In de nieuwe bioreactor kweken de onderzoekers sterke kleppen door deze gedurende de gesloten toestand te belasten.

Diffusie

“Het lijkt me alleen nogal ambitieus om te zeggen: we gaan een heel orgaan maken, bijvoorbeeld een hart”, zegt Frank Baaijens, hoogleraar Tissue Engineering aan de TU Eindhoven. “In de toekomst is dit misschien wel mogelijk, maar voorlopig kunnen we alleen nog maar dunne weefsels maken. Wat betreft de diffusie van zuurstof en voedingsstoffen in en uit de cellen, ben je beperkt tot een afstand van 0,3 millimeter. Als je weefsel van twee kanten voedt, haal je een dikte van ongeveer een halve millimeter. Wil je toch grotere weefsels, dan zul je ook bloedvaten en zenuwweefsel erin mee moeten laten groeien.”

Zelf doet Baaijens in samenwerking met het academisch ziekenhuis in Zürich onderzoek naar het maken van drievliezige hartkleppen, met een dikte van juist die halve millimeter. De kunstkleppen die chirurgen nu toepassen zijn verre van ideaal. “De mechanische kunststofklep bijvoorbeeld gaat lang mee, maar de patiënt moet wel antistollingsmiddelen slikken”, vertelt Baaijens. “Bovendien is deze niet zo geschikt voor jonge mensen, want de klep kan niet meegroeien met het hart.”

Bij bioprotheses, gefixeerde hartkleppen van een varken, zijn de antistollingsmiddelen niet nodig. “Voor jonge patiënten is hier de duurzaamheid een probleem”, zegt Baaijens. “In een heel leven gaat een klep ruim drie miljard keer open en dicht en dat houdt de prothese niet altijd vol. Net als bij mechanische kleppen is het meegroeien ook hier een probleem, waardoor heel jonge patiënten na een implantatie na verloop van tijd soms tot drie keer toe opnieuw worden geopereerd. Zo’n operatie gaat vaak mis door het ontstaan van littekenweefsel.”

Belasting

De Eindhovense onderzoekers maken daarom levende kleppen. Myofibroblasten, cellen uit bloedvaten van de patiënt, worden hiertoe eerst vermenigvuldigd. De miljoenen cellen worden vervolgens op een biologisch afbreekbare drager van de klep aangebracht die de cellen op de gewenste plaats houdt. Om de klep zijn sterkte te geven worden de cellen mechanisch belast. Door het materiaal op te rekken, produceren de cellen stoffen die samen om de cellen heen de extracellulaire matrix vormen. Deze bevat onder andere collageen en elastine en geeft het weefsel de juiste eigenschappen.

“Zou je die belasting niet geven, dan krijg je heel slap weefsel”, legt Baaijens uit. “Collageen vormt namelijk netwerken om de cellen heen die zorgen voor de stevigheid van de hartkleppen en elastine is verantwoordelijk voor de elasticiteit. In principe kun je de vorming van de extracellulaire matrix ook biochemisch sturen, maar dit is veel complexer. Onze mechanische methode is veel effectiever en bovendien vindt deze belasting in ons lichaam ook op deze manier plaats.”

De drager voor de hartkleppen is overigens poreus en is opgebouwd uit dwars over elkaar liggende vezels. Baaijens vergelijkt de structuur met die van een bierviltje als je deze van dichtbij bekijkt. “De cellen die we er op aanbrengen delen zich bij voorkeur langs de vezels en zo groeien ze gemakkelijk naar binnen toe. Uiteindelijk vullen de cellen de tussenliggende ruimtes op en krijg je een gevulde drager.”

De medische groep in Zürich heeft de kleppen al succesvol toegepast bij een jong schaap, aan de lage drukzijde van het hart. Tijdens het eerste halfjaar na de ingreep, is de driedimensionale structuur van de kleppen flink veranderd. “Na twintig weken was deze niet meer te onderscheiden van die van natuurlijke hartkleppen”, zegt Baaijens. “Een patholoog zou het verschil zelfs niet kunnen zien. En omdat de cellen niet lichaamsvreemd zijn, treedt er geen immuunrespons op.”

Hoge druk

Een uitdaging is de aortazijde. Hier is de druk ruwweg vier keer zo hoog dan aan de lage drukzijde. Het maken van kleppen die bij deze druk kunnen functioneren is een stuk lastiger omdat de drager niet sterk genoeg is. Deze moet een hogere mechanische belasting ondergaan om zich te ontwikkelen tot een sterke klep. “De bloeddruk die hij moet kunnen weerstaan bedraagt in rust ongeveer 16 kilopascal, maar bij inspanning nog veel meer”, aldus Baaijens.

“We bekijken een aantal opties om de kleppen sterker te maken. Een ervan is het vinden van elastischere materialen die langzamer afgebroken worden. De klep heeft zo meer tijd om op sterkte te komen. Het materiaal dat we nu gebruiken voor de drager is polymelkzuur, wat ook gebruikt wordt voor hechtdraad. Na ongeveer twee tot drie weken heeft het materiaal alle mechanische eigenschappen verloren. Polycaprolacton daarentegen heeft daar een half jaar voor nodig.”

(a) Humane aortaklep. (b) Drager, gemaakt van het biologisch afbreekbare polymelkzuur. © Levende hartklep gemaakt door middel van tissue engineering. bron: Hoerstrup et al, Circulation 2000

Ook probeert de groep de belasting op de cellen effectiever te maken. Zo vergroten ze de rek na verloop van tijd. Ze beginnen dan bij een oprekking van een procent en voeren deze langzaam op. Het weefsel wordt zo sterker en veel stijver. In een artikel, gepubliceerd in een toonaangevend tijdschrift, liet de groep zien dat de uiteindelijke rek tien procent moet bedragen of misschien wel iets meer. “Op basis van het nieuwe belastingsprotocol hebben we een nieuwe bioreactor gemaakt, die nu operationeel is.”

Bij dit onderzoek werken de onderzoekers met een computermodel waarmee ze de ontwikkeling en werking van de klep nabootsen. Een filmpje op de laptop van Baaijens laat zien hoe de klep reageert op het stromende bloed. Zelfs het golven van het weefsel ten gevolge van wervels is duidelijk zichtbaar. “Met dit model zijn we zelfs in staat om te voorspellen hoe de colageenoriëntatie en –verdeling wordt als functie van de mechanische belasting. De voorspellingen komen nagenoeg overeen met de experimentele resultaten.”

Bioactief

Een derde mogelijkheid om de kleppen sterker te maken, is het toepassen van een zogenaamde bioactieve drager. Deze kan de vorming van de juiste matrix actief bevorderen. Bij het ontwikkelen van nieuwe materialen proberen onderzoekers daarom bioactieve moleculen in te bouwen. “Het kan bijvoorbeeld een groeifactor zijn die de productie van collageen stimuleert”, aldus Baaijens. Het onderzoek naar nieuwe dragermaterialen heeft een flinke impuls gekregen dankzij het Dutch Polymer Institute (DPI), en vindt plaats in samenwerking met de onderzoeksgroepen van prof. Bert Meijer (TU/e) en prof. Jan Feijen (UT).

Baaijens wedt overigens op twee paarden, want ook hij doet onderzoek met stamcellen . “We kijken hoe stamcellen uit beenmerg reageren op een bepaalde mechanische belasting, zoals oprekking of stroming. Hoe differentiëren deze zich? In Zürich hebben ze al met succes een eerste serie hartkleppen gemaakt met stamcellen. Een mogelijk voordeel van stamcellen is dat ze zich heel lang delen. Dat is bij onze myofibroblasten beperkt. Het is alleen lastig om met zekerheid te zeggen welke cel je uiteindelijk hebt verkregen na differentiatie. Dat is in het algemeen een groot probleem bij onderzoek naar stamcellen. Hoe weet je honderd procent zeker dat het de juiste cel is geworden? Voor onze hartkleppen zijn stamcellen in elk geval niet noodzakelijk. Met onze huidige celbronnen bereiken we al heel wat.”

Dit artikel is een publicatie van Chemisch 2 Weekblad.
© Chemisch 2 Weekblad, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 08 november 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.