Je leest:

Nieuw licht op warboel in kankercellen

Nieuw licht op warboel in kankercellen

Het gen dat betrokken is bij de eerste stap in het ontstaan van darmkanker, blijkt nu ook een sleutelrol te spelen bij de verdere ontaarding van tumorcellen. Eindelijk wordt duidelijk hoe het komt dat het in de celkern van sommige kankercellen zo’n warboel is.

Het begon allemaal met de ontdekking, enkele jaren geleden, van het gen voor een erfelijke vorm van darmkanker: familiaire adenomateuze poliposis coli (FAP) genaamd. Deze erfelijke afwijking wordt gekenmerkt door het ontstaan van grote aantallen goedaardige gezwellen (poliepen) in de dikke darm.

In de loop van de tijd ontstaat uit één of meer van deze poliepen een kwaadaardige tumor. Inmiddels is bekend dat dit gen (dat APC heet, Adenomateuze Polyposis Coli) ook betrokken is bij het ontstaan van darmkanker bij patiënten die geen FAP hebben.

“Het ontstaan van een kankercel is een proces dat uit meerdere stappen bestaat. De eerste stap op weg naar darmkanker is in de grote meerderheid van de gevallen een beschadiging van het APC-gen. Bij mensen met FAP is al in aanleg één van de twee kopieën van dit gen beschadigd. Zodra door toeval de andere kopie ook beschadigd raakt, is de cel op weg een kankercel te worden”, aldus onderzoeker dr. Riccardo Fodde van het Centrum voor Humane en Klinische Genetica.

Evolutie in het klein

In de loop van de verdere kwaadaardige verandering ontstaan ook in andere genen beschadigingen (mutaties). Daardoor krijgt de kankercel geleidelijk aan de eigenschappen die voor het lichaam desastreuze gevolgen kunnen hebben: ongeremde deling, het vermogen om uitzaaiingen te veroorzaken en een grote diversiteit en flexibiliteit. Fodde: “Je ziet eigenlijk een evolutie in het klein optreden. De cel verandert op een manier die voor hemzelf voordeel oplevert; bij elke stap in het proces van kwaadaardige verandering vindt selectie plaats.”

Uiteindelijk treedt in veel kankercellen een vergaande ontregeling op van de celkern waarin de genen zich bevinden. In een normale lichaamscel zit het DNA verpakt in 46 chromosomen. Kankercellen hebben er soms wel 160, waarbij van sommige chromosomen verscheidene kopieën zijn gemaakt en andere chromosomen geheel of gedeeltelijk ontbreken. Als dit verschijnsel zich voordoet, is dat een slecht teken. Patiënten bij wie in de tumorcellen afwijkende chromosomen aantallen worden

Dit is te begrijpen vanuit een evolutionaire benadering. De chaotische celkernen produceren een grote diversiteit aan eigenschappen. Alle pogingen van het lichaam en de medische wetenschap om de tumor uit te schakelen, vernietigen slechts een deel van alle kankercellen. Door de grote diversiteit zijn er altijd wel een paar kankercellen die toevallig ongevoelig zijn voor de lichaamseigen afweer en de medische behandelingen. Ze groeien vervolgens verder uit, met desastreuze gevolgen voor het lichaam als geheel.

Verscheurde bestelbonnen

De eerste stap op weg naar darmkanker is meestal een mutatie in het APC-gen. Zoals ieder gen is het de blauwdruk voor een eiwit. Het gezonde APC eiwit vervult onder meer een functie in het doorgeven van signalen uit de omgeving van de cel aan de celkern. APC zorgt voor de afbraak van een ander eiwit, het bèta-catenine. Deze stof stimuleert de celkern en zorgt daar voor de activering van een groot aantal genen. Onder normale omstandigheden zorgt APC ervoor dat dit activerende signaal slechts mondjesmaat tot de celkern doordringt. Onder invloed van signalen uit de omgeving wordt APC tijdelijk uitgeschakeld, waardoor bèta-catenine ongestoord zijn werk kan doen.

Als men de celkern vergelijkt met de centrale computer van een chemische fabriek, dan is bèta-catenine te vergelijken met de bestelbon voor een groot aantal chemicaliën. APC is een functionaris die deze bestelbonnen systematisch verscheurt. Alleen als hij van buitenaf de opdracht krijgt zich rustig te houden, blijven de bestelbonnen intact. APC zorgt er op die manier voor dat de order alleen in de computer wordt ingevoerd als het ook werkelijk nodig is.

Door de mutatie in het APC-gen ontstaat een beschadigd eiwit dat niet in staat is bèta-catenine af te breken. De celkern wordt dus voortdurend gebombardeerd met het signaal van bèta-catenine. De bestelbonnen worden niet meer verscheurd en de bestellingen gaan ongeremd de computer in. Hoe dit precies leidt tot de veranderingen die men ziet in een tumor is nog niet bekend. Wel is duidelijk dat de genen die door béta-catenine gestimuleerd worden, een belangrijke rol spelen bij de kwaadaardige ontaarding. Zij bieden dan ook mogelijke aanknopingspunten voor de preventie en behandeling van darmkanker.

Een mutatie in het APC-gen is de eerste stap in 80% van alle gevallen van darmkanker. In de overige gevallen is er vrijwel altijd een mutatie in het gen voor bèta-catenine, waardoor deze stof niet meer door het gezonde APC kan worden afgebroken. Het netto resultaat is hetzelfde: de celkern wordt bestookt met de’bestellingen’ van bèta-catenine, zonder de gezonde remming door APC.

Niet eerlijk verdeeld

Tot voor kort was nog niet duidelijk hoe die ernstige ontregeling in de kern van kankercellen tot stand komt. Fodde en zijn collega prof. dr. Hans Clevers uit het Utrechtse Universitair Medisch Centrum hebben nu aangetoond dat ook hier het APC gen een sleutelrol speelt. Fodde: “Wij gingen in die richting zoeken omdat bekend was dat het APC eiwit de neiging heeft zich te hechten aan tubuline. En tubuline speelt een belangrijke rol in de celdeling. Het zorgt ervoor dat de chromosomen netjes uit elkaar gaan.”

Als een cel zich gaat delen, wordt eerst de inhoud van de celkern verdubbeld. Vervolgens valt de celkern in chromosomen uiteen. Aan weerszijden van de cel ontstaan trekdraden van tubuline, die elk een chromosoom opzoeken. Deze draden zijn bevestigd aan twee tegenover elkaar gelegen ‘polen’ van de celmembraan. Als ze zich samentrekken, trekken ze de chromosomen uit elkaar. Het eindresultaat is dat bij elke ‘pool’ een complete set chromosomen terechtkomt. Deze klonteren weer samen tot twee volledige celkernen, die omgeven zijn met eigen celvloeistof en een eigen celmembraan: uit de oorspronkelijke cel zijn twee volledige nieuwe cellen ontstaan. Een verstoring in dit proces leidt ertoe dat de chromosomen niet eerlijk verdeeld worden over de ‘dochtercellen’. Dit is wat er vermoedelijk gebeurt in kankercellen met afwijkende aantallen chromosomen.

Ontregeling van de celdeling

Fodde en zijn collega’s introduceerden een mutatie in het APC-gen van een bijzonder type cel van embryonale origine. Dit leidde tot een ontregeling van de celdeling. De tubuline-trekdraden wisten de chromosomen niet meer goed te vinden en er ontstonden ‘dochtercellen’ met afwijkende aantallen chromosomen, net als in kankercellen. In dezelfde cellen met het normale APC-gen, vindt de celdeling wel normaal plaats.

Dankzij speciale chromosoom- en tubuline-kleuringen die werden uitgevoerd in samenwerking met Carla Rosenberg van de sectie Cytochemie en Cytometrie (LUMC-afdeling Moleculair en Celbiologie) en Jeroen Kuipers uit het Utrechtse Universitair Medisch Centrum, konden de onderzoekers laten zien dat het APC-eiwit de verbinding vormt tussen de trekdraden en de chromosomen. Fodde: “APC is de piloot die de trekdraden naar de chromosomen stuurt. Een afwijking aan het APC-gen leidt dus tot een ontregeling van de celdeling. Hetzelfde gen dat betrokken is bij het begin van darmkanker, is ook verantwoordelijk voor de afwijkende aantallen chromosomen in de kankercel.”

De onderzoekers vonden nog meer aanwijzingen voor de betrokkenheid van het APC-gen bij de chaos in de celkern. In darmpoliepen, afkomstig uit de darm van patiënten met de erfelijke ziekte FAP, werden ook al afwijkende aantallen chromosomen gevonden. Dat is opmerkelijk, want het betreft hier grotendeels goedaardige cellen. Meestal ziet men deze afwijkingen in de aantallen chromosomen pas veel later in het proces van kwaadaardige verandering.

Wetenschappelijke erkenning

Het APC eiwit is dus meer dan alleen een ambtenaar die bestelbonnen verscheurt, het is ook een doelzoekende enterhaak die de chromosomen bevestigt aan het bungee-koord van tubuline tijdens de celdeling. “Het is bijna niet voor te stellen dat een gen zoveel verschillende functies heeft, maar onze onderzoeksresultaten zijn duidelijk genoeg”, aldus Fodde. Vanuit het perspectief van de kankercel is het zelfs bijzonder ‘slim’ dat het gen dat verantwoordelijk is voor het begin van de kwaadaardige verandering, ook zorgt voor de diversiteit in de celkern. Alle darmkankercellen hebben immers al een afwijking aan het APC-gen.

In de wetenschappelijke wereld zijn ontdekkingen van de Leids-Utrechtse onderzoekers met veel enthousiasme onthaald. Gezaghebbende vaktijdschriften als Science en Nature wijdden er achtergrondartikelen aan. Het gebeurt immers niet elke week dat een zo fundamenteel biologisch proces wordt opgehelderd. Helaas betekent dit niet dat de genezing van darmkanker nu ineens gemakkelijk is geworden. Eerder is duidelijk geworden hoe moeilijk het is om deze ziekte adequaat aan te pakken.

Voor de diagnostiek is de ontdekking wel van belang, omdat men beter in kaart kan brengen welke tumoren de neiging hebben verder te ontaarden. Fodde: “Wij willen zo veel mogelijk weten over darmkankercellen. Hoe beter wij het hele proces begrijpen, des te groter is de kans dat we een manier vinden om ze uit te schakelen of om de kwaadaardige verandering te voorkómen”.

De invloed van genen en omgeving op darmkanker

Jaarlijks krijgen zo’n 10.000 Nederlanders kanker van de dikke darm. Elk jaar overlijden ruim 5000 mensen in ons land aan de gevolgen van deze ziekte. Het is in westerse landen één van de meest voorkomende vormen van kanker bij mannen en vrouwen. Er gaan zelfs stemmen op om alle vijftigplussers te controleren op beginstadia van darmkanker.

In het LUMC wordt op diverse afdelingen onderzoek gedaan naar kanker van dikke darm en endeldarm. De twee artikelen op deze en de hierna volgende pagina’s gaan over onderzoek bij de afdeling Humane en Klinische Genetica. Dit onderzoek bouwt voort op ontdekkingen die gedaan zijn bij de erfelijke vormen van dikkedarmkanker, die ongeveer 2 tot 5% van alle gevallen van deze ziekte uitmaken.

Aangezien kanker een ziekte is die altijd gepaard gaat met veranderingen in het DNA in de celkern, heeft onderzoek naar de erfelijke varianten al veel nieuwe wetenschappelijke inzichten opgeleverd. Juist nu de genen beter bekend worden, wordt ook duidelijker wat de invloed van omgevingsfactoren is. Dat blijkt ook deze artikelen: enerzijds gaat het om nieuwe inzichten in de genen en hun werking, anderzijds om beschermende stoffen in voeding en geneesmiddelen.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 juni 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.