“Bij screening mag je nooit over één nacht ijs gaan”, benadrukt de coördinator van het landelijk NIPT-Consortium, dr. Erik Sistermans, Laboratoriumspecialist Klinische Genetica aan het Amsterdamse VU Medisch Centrum. “Maar nu zijn we, zeker vanuit het perspectief van de zwangere, het meest vooruitstrevende land in deze screening.”
Sporen in het bloed
De niet-invasieve prenatale test (NIPT) maakt gebruik van het gegeven dat een ongeboren kind ook sporen nalaat in het bloed van de moeder. Sistermans: “Om heel precies te zijn gaat het bij de NIPT om sporen van de placenta. Die placenta is in oorsprong een onderdeel van de vrucht. Doordat via de placenta uitwisseling plaatsvindt tussen het bloed van moeder en kind, komen ook stukjes DNA van de placenta in het bloed van de moeder terecht. Dat DNA kunnen we met goede genetische technieken opsporen.”
Gevoelige genetische diagnostiek bestaat al veel langer. Dat het nu pas mogelijk is om op een zuivere manier naar stukjes DNA van de placenta in het bloed van de moeder te zoeken, is volgens Sistermans te danken aan de zogenoemde Next Generation Sequencing.
“Dat er foetaal DNA in het bloed van de moeder terechtkomt is al sinds de jaren vijftig bekend. Maar het is pas sinds relatief kort mogelijk om met brute analytische kracht voldoende van die stukjes DNA in een monster te analyseren. Bij de NIPT kijken we feitelijk naar losse brokjes – zeg maar DNA-afval – van gemiddeld honderdvijftig baseparen lang. Tussen tien miljoen van die stukjes afval zitten ongeveer één miljoen stukjes die uit de placenta komen, de rest komt van de moeder zelf. Wanneer we de informatie uit die stukjes vervolgens met slimme software weer aan elkaar puzzelen, kunnen we achterhalen waar ze vandaan komen. Heeft een ongeboren kind het downsyndroom, dan zien we bij het leggen van die puzzel dus teveel stukjes uit chromosoom 21 tevoorschijn komen.”
Naast de brute kracht van de moderne genetische diagnostiek, was vooral die ‘puzzelsoftware’ een belangrijke sleutel om de NIPT mogelijk te maken, stelt Sistermans. “Die software, WISECONDOR genaamd, is ontwikkeld door de promovendus Roy Straver, in een samenwerking tussen onderzoekers van het VUmc met de Delftse hoogleraar bio-informatica Marcel Reinders. Deze software wordt nu wereldwijd gebruikt voor NIPT. Ook hier liep Nederland dus voorop.”
Fout-positief
Hoe gevoelig ook, de NIPT is nog steeds niet waterdicht, legt Sistermans uit. “In uitzonderlijke gevallen zit er bijvoorbeeld wel een trisomie in de placenta, maar niet in het kind. Dat komt waarschijnlijk omdat er in de placenta vaker genetische fouten blijven zitten. Waar de cellen van een jong embryo een genetisch defect soms nog op natuurlijke wijze kunnen elimineren, kan het zijn dat dit defect in de placenta wel blijft bestaan. Het gebeurt dat we met de NIPT zien dat er een chromosoom teveel is in de placenta, terwijl dat in het ongeboren kind niet zo blijkt te zijn. Vandaar dat we na een positieve NIPT-uitslag altijd nog een invasieve test, dus een vlokkentest of vruchtwaterpunctie moeten doen om honderd procent zekerheid te krijgen. De kans dat een kind met down niet wordt gevonden bij de NIPT is gelukkig nog veel kleiner dan de kans dat we onterecht alarm slaan”.
Met de NIPT kijken onderzoekers in principe alleen naar aandoeningen waarbij het kind een chromosoom teveel heeft, dus het downsyndroom (trisomie 21), het edwardssyndroom (trisomie 18) of het patausyndroom (trisomie 13). Daarnaast zijn er nog ‘nevenbevindingen’ mogelijk van andere genetische aandoeningen. “Toch zijn de mogelijkheden daar nog beperkt”, aldus Sistermans.
“De reden is dat de resolutie van onze standaardtechniek te beperkt is. Met deze manier van analyseren, kijken we naar stukken DNA met een bepaalde minimale grootte. Theoretisch is het wel denkbaar dat je de resolutie nog verder verfijnt, om bijvoorbeeld ook naar genetische aandoeningen te zoeken die door een mutatie van slechts één basepaar lengte wordt veroorzaakt. Maar zo’n deep sequencing wordt daarmee veel te duur en te tijdrovend voor een gewone screening. Toch hebben collega’s in Hong Kong al wel aangetoond dat het theoretisch kan. Bij een ongeboren kind hebben zij een zogeheten ‘de novo’, mutatie, dus een genetisch defect dat het kind niet van de ouders had gekregen, via het bloed van de moeder kunnen aantonen.”
Minder riskante testen
Tot de invoering van de NIPT was het mogelijk om bijvoorbeeld het downsyndroom op te sporen met de zogeheten combinatietest. Bij die test wordt met behulp van echografie tussen de elfde en de veertiende week van de zwangerschap naar de dikte van de nekplooi van het ongeboren kind gekeken. Daarnaast worden tussen week negen en veertien in het bloed van de moeder de concentraties van het hormoon Beta-hCG en het enzym PAPP-A bepaald. Uit die gegevens volgt, in combinatie met de leeftijd van de moeder, een kansberekening dat het kind het downsyndroom zou kunnen hebben. Blijkt uit een combinatietest een verhoogde kans, dan kan tegenwoordig een NIPT als vervolgtest worden uitgevoerd. Maar als ook de NIPT ‘positief’ is, moet voor absolute zekerheid nog een vlokkentest of vruchtwaterpunctie worden gedaan. De kans op een miskraam bij zo’n invasieve test is ongeveer 3 op 1000: getalsmatig een kleine kans, maar in het geval van een zwangerschap toch zeker relevant. “De grote winst van de NIPT is dat we nu veel minder van die relatief riskante puncties hoeven uit te voeren”, benadrukt Sistermans. “In de eerste grote studie met de NIPT in de Nederlandse praktijk, nam het aantal invasieve testen met bijna tweederde af.”
Gevoelig en specifiek
Bij screening en diagnostiek zijn twee waarden van belang: de specificiteit van een test zegt iets over de kans dat een zwangere van een gezonde foetus inderdaad een niet-afwijkend testresultaat krijgt. Een hoge specificiteit betekent dus: weinig fout-positieve uitslagen. Gemeten in een groot aantal studies onder vrouwen met een verhoogd risico op een ongeboren kind met het downsyndroom was de kans op een fout-positieve uitslag bij de NIPT slechts 0,09%. De gevoeligheid van een test geeft aan hoe groot de kans is dat een kind met een bepaalde aandoening ook echt wordt gevonden. Die ‘sensitiviteit’ van de NIPT was, gemeten in dezelfde studies, 99,2%.
(Bron: NIPT en de screening op aangeboren afwijkingen, Gezondheidsraad 2016)
Gesubsidieerde test
De NIPT is in april 2017 beschikbaar gemaakt voor alle zwangere vrouwen in Nederland. “Dat is met de kanttekening dat we de test alleen nog in het kader van een zorgvuldig praktijkonderzoek (TRIDENT-2) uitvoeren”, nuanceert Sistermans. “Bij de eerste studie, TRIDENT-1 in 2014, wilden we weten hoeveel reductie we zouden kunnen bereiken van het aantal riskante vruchtwaterpuncties. Verder waren op dat moment de testeigenschappen in de groep met een laag risico, dus alle zwangeren, nog niet bekend.”
“Daarom testten we toen alleen vrouwen die een verhoogd risico op een kind met het downsyndroom hadden volgens de combinatietest of vanwege een voorgeschiedenis van Down bij een eerdere zwangerschap. Nu, bij TRIDENT-2, willen we de bredere gevolgen van deze test in kaart brengen. Minder dan de helft van de kosten, te weten €175,-, wordt bij de vrouwen zelf in rekening gebracht. Dat is ongeveer hetzelfde bedrag als de combinatietest (€167,-), waar de vrouwen desgewenst ook nog voor kunnen kiezen.”
Dat door de overheid ‘gesubsidieerde’ prijskaartje voor de test leidde bij de invoering van de NIPT tot enige ophef. Het Belgische bedrijf Gendia biedt al jaren een service aan waarbij ze de test laten uitvoeren door het Amerikaanse laboratorium van een andere NIPT-aanbieder, Ariosa. Zij rekenen daarvoor meer dan het drievoudige bedrag: €590,-. Om hun positie in de markt te verdedigen, verspreidde Gendia vervolgens getallen waaruit een veel betere kwaliteit van hun test zou blijken. Sistermans kan zijn irritatie over die werkwijze niet helemaal verbergen. “Ik kan met de hand op mijn hart zeggen dat de betrouwbaarheid van de beide testen vergelijkbaar is”, aldus Sistermans.
Dat Nederland de test pas aanbiedt nadat de mogelijkheid om te testen al veel langer in België bestond, heeft volgens Sistermans alles met de zorgvuldigheid te maken. “Screening is geen kwestie van ‘even’ een testje en vervolgens een mailtje naar de zwangere. Zwangeren en hun partners worden voorafgaande aan de test uitgebreid gecounseld. De hele keten, van de verloskundige en de huisarts tot de gynaecoloog en de klinisch geneticus, iedereen moet achter de gekozen werkwijze staan. Daarnaast valt de prenatale screening onder de wet op het bevolkingsonderzoek en moet er eerst een vergunning aangevraagd worden bij de minister. Ook dat kost tijd maar heeft wel geleid tot een uniform landelijke programma.”
Ook de kritiek dat dergelijke genetische testen het ongeboren kind op een hellend vlak van ongebreidelde screening leggen wijst Sistermans van de hand. “Zeker, het is denkbaar dat we in de toekomst op nog meer aandoeningen zullen kunnen testen. Maar daar zullen we iedere keer goed over moeten nadenken. Het proces rond de invoering van deze screening bewijst wat dat we in Nederland heel zorgvuldig met dit soort zaken omgaan.”
NIKT
Behalve de Niet-Invasieve Prenatale Test, is het volgens de coördinator van het landelijk NIPT-consortium, dr. Erik Sistermans denkbaar dat er op veel meer getest kan worden dan op genetische defecten van een ongeboren vrucht alleen. “Niet alleen de vrucht, ook een tumor laat zijn genetische sporen na in het bloed van de drager. Het is volgens mij dan ook goed denkbaar dat we in de toekomst een Niet-Invasieve Kankertest zullen krijgen. In plaats van een biopt te nemen uit een verdacht stukje weefsel, werken we onder andere met het Cancer Center Amsterdam aan de ontwikkeling van liquid biopsies: bloedmonsters waarin we kunnen zoeken naar verdachte stukjes DNA.”