In 1979 in Oregon, Verenigde Staten, was een 29-jaar oude student gezellig een borrel aan het drinken op een feestje. Plotseling zakte hij in elkaar en kort daarna kwam hij te overlijden. Na onderzoek bleek dat hij voor een weddenschap een bepaald soort watersalamandertje had doorgeslikt. Vele jaren eerder was een 26-jarige student vergiftigd na het consumeren van een soortgelijk watersalamandertje – ook voor een dronkemansweddenschap. Gelukkig heeft hij over moeten geven en kon zo de weddenschap overleven.
Helaas zijn er ook mensen die minder geluk hebben; jaarlijks overlijden in Japan meer dan 50 personen na consumptie van ‘fugu’, ofwel kogelvis. Dankzij strenge regels voor restaurants en groothandels daalt het aantal doden veroorzaakt door consumptie van fugu elk jaar. Toch blijft deze bijzondere vis een van ’s werelds meest dodelijke lekkernijen.
Alle bovenstaande slachtoffers hebben één ding gemeen: ze hebben allemaal één van de meest potente neurotoxinen ter wereld ingenomen: tetrodotoxine, ofwel TTX. Slechts één milligram of minder –een hoeveelheid ter grootte van een speldenknop- is voldoende om een volwassen mens te doden. Tetrodotoxine komt voor in hoge concentraties in de ovaria, lever, huid en andere organen van diverse soorten kogelvissen van de familie Tetraodontidae (zie afbeelding 1). Ook komt het voor op de huid van een watersalamander van de soort Taricha granulosa (zie afbeelding 2).
Dit zijn echter niet de enige dieren die zulke giftige stoffen bij zich dragen. In de natuur komen zeer veel giftige planten en dieren voor. Deze gifstoffen, ook wel toxinen genoemd, hebben al eeuwen vele toepassingen. Zo worden gifstoffen bijvoorbeeld gebruikt voor de jacht, als medicijn of als geestverruimend middel. Veel van deze natuurlijk voorkomende toxines beïnvloeden het zenuwstelsel en worden daarom ook wel neurotoxinen genoemd.
Botuline toxine
Een ander zeer potent neurotoxine wordt geproduceerd door bacteriën van de soort Clostridium botulinum en Clostridium butyricum. Deze bacteriën produceren het zeer giftige botuline. Inname van de toxine-producerende bacterie leidt tot spierzwakte, zenuwuitval en in het ergste geval de dood. Dit ziektebeeld wordt ook wel botulisme genoemd. Botulisme bij mensen is een zeer zeldzame, maar ernstige ziekte. Er bestaan twee soorten: voedselbotulisme en botulisme door dode waterdieren. Voedselbotulisme kun je krijgen door besmet voedsel te eten; waterbotulisme door contact met besmette dode vissen en watervogels.
Je loopt alleen een risico op voedselbotulisme als groenten, fruit, vis- en vleesproducten niet volgens de richtlijnen zijn klaargemaakt. Het gaat vooral om conserveren, inmaken of wecken. Bij producten uit de winkel is het risico minimaal. Een infectie is eenvoudig te voorkomen: ga niet in water waarin dode dieren liggen en kook ingemaakt voedsel dat verdacht is, minstens 10 minuten. Botuline toxinen zijn vrij complexe eiwitten en komen in 7 verschillende vormen, namelijk de A, B, C, D, E, F en G variant. Botuline toxine A is voor de mens het gevaarlijkst. Botuline toxinen C en D veroorzaken botulisme in dieren.
Afb. 3: Schematisch weergave van de natrium- en kaliumkanalen op een axon. De actiepotentiaal wordt geïnitialiseerd door opening van de natriumkanalen met de daaropvolgende instroom van natriumionen. Hierna sluiten de natriumkanalen en openen de kaliumkanalen met een uitwaartse kaliumstroom tot gevolg. De uitwaartse kaliumstroom zorgt voor herstel van de potentiaal. klik op de afbeelding voor een grotere versie
Signaaloverdracht
Om te begrijpen hoe botuline toxine precies werkt, moet je inzicht hebben in de signaaloverdracht in het menselijk lichaam. Alle spieren in het lichaam (dus ook je hart en ademhalingssysteem!) worden aangestuurd door zenuwen. Een signaal van de zenuwcel wordt in de vorm van een actiepotentiaal via de zenuwuitlopers (axonen) naar het zenuwuiteinde geleid. De actiepotentiaal is het resultaat van verschillende ionenstromen (zie afbeelding 3).
In het celmembraan van de zenuwcel bevinden zich natrium- en kaliumkanalen. Als er een actiepotentiaal optreedt, stromen natriumionen door de natriumkanalen naar binnen en de kaliumionen door de kaliumkanalen naar buiten. Het gevolg is een ladingsverschil ofwel potentiaal (de ‘actiepotentiaal’) dat zich verplaatst langs het axon naar het zenuwuiteinde.
Afb. 4: Schematische weergave van een synaps. De actiepotentiaal beweegt zich langs het axon naar het zenuwuiteinde. Door het potentiaalverschil worden de spanningsgevoelige calciumkanalen geopend en stroomt calcium naar binnen. Door de verhoogde calciumconcentratie in de cel, zullen de blaasjes met acetylcholine fuseren met het celmembraan, waardoor acetylcholine in de synaptische spleet vrijkomt. Acetylcholine diffundeert naar de acetylcholinereceptoren op het andere zenuwuiteinde, waarna natriumionen door deze kanalen naar binnen stroomt. Dit zorgt weer voor een nieuwe actiepotentiaal. Het acetylcholine in de synaptische spleet wordt afgebroken door het enzym acetylcholine-esterase tot choline en acetaat. Deze stoffen worden weer in het zenuwuiteinde opgenomen en gebruikt voor de aanmaak van acetylcholine. klik op de afbeelding voor een grotere versie
Tussen twee zenuwuiteinden zit een kleine ruimte, ook wel de synaptische spleet genoemd. Omdat de actiepotentiaal niet over deze spleet ‘heen kan springen’, wordt bij het zenuwuiteinde de actiepotentiaal omgezet in een chemisch signaal. Door middel van ‘boodschapperstoffen’ ofwel neurotransmitters wordt het signaal overgebracht naar de andere kant van de synaptische spleet. Afbeelding 4 toont een schematische weergave van een synaps. De actiepotentiaal verplaatst zich via het axon naar het zenuwuiteinde. Eenmaal daar aangekomen activeert de actiepotentiaal spanningsgevoelige calciumkanalen. De calciumkanalen gaan open en calcium ionen kunnen de cel binnen stromen.
De calcium ionen zorgen ervoor dat de neurotransmitter (in dit geval acetylcholine) uit de neurotransmitter blaasjes wordt vrijgegeven in de synaptische spleet. Daar zal acetylcholine diffunderen naar de acetylcholine-receptoren op het andere zenuwuiteinde. Als acetylcholine bindt op de receptoren zullen de ion-kanalen open gaan en zullen er natriumionen naar binnen stromen, waardoor weer een actiepotentiaal ontstaat. De acetylcholine in de synaptische spleet wordt opgeruimd door het enzym acetylcholine-esterase. Acetylcholine-esterase splitst acetylcholine in acetaat en choline, waarna deze stoffen weer worden opgenomen door de zenuwcel. Als dit enzym er niet zou zijn, zou acetylcholine achterblijven in de synaps en zorgen voor een voortdurende signaaloverdracht.
Werking botuline toxine
Veel neurotoxinen grijpen ergens in het proces van signaaloverdracht aan. Botuline toxine grijpt aan op de neurotransmitter blaasjes. Het toxine voorkomt fusie van het blaasje met het celmembraan. Hierdoor wordt er geen neurotransmitter vrijgegeven en zal het signaal niet doorgegeven worden. Het gevolgd is dan dat diverse spieren zullen verslappen. Bij besmetting met botuline toxine ondervinden besmette personen problemen met het zicht en hebben ze moeite met spreken. In een later stadium worden de arm- en beenspieren slap en zal men ademhalingsproblemen en ontregeling van het hartritme krijgen. Dit kan uiteindelijk leiden tot de dood.
Botox®
Vanwege hun specifieke werking zijn botuline toxinen van belang in de medische wereld. Injecties met botuline toxine in spieren of in de huid, worden sinds enkele jaren op grotere schaal gebruikt bij de behandeling van een groot aantal neurologische aandoeningen. Botuline toxinen worden gebruikt bij aandoeningen met verhoogde spierspanning. Meestal gaat het hier om onwillekeurige spieractiviteit, zoals bij spasticiteit en dystonie, een aandoening met onwillekeurige bewegingen of spasmen van de ledematen.
Voordat botuline toxine gebruikt kan worden als therapie, wordt het toxine geïsoleerd en vermengd met menselijk albumine eiwit. Een bekend preparaat op basis van botuline toxine is Botox®. Dit product heeft de afgelopen tijd veel media-aandacht gekregen, omdat het in schoonheidsklinieken gebruikt wordt bij de bestijding van rimpels. Er zijn bekende Nederlanders die zweren bij het gebruik van deze injecties!
Schaaldiervergiftiging
Naast botuline toxine zijn er nog meer toxinen waarmee mensen direct in contact kunnen komen. Eén daarvan is saxitoxine. Dit neurotoxine wordt geproduceerd door bepaalde soorten giftige algen, de zogenaamde dinoflagellaten, van de soort Alexandrium (ook bekend als Gonyaulax, zie afbeelding 5). Sommige dinoflagellaten bevatten een rood pigment. Bij warm weer vermenigvuldigen deze algen zeer snel, waardoor het water rood kan kleuren (zie afbeelding 6).
Afb. 5: De saxitoxine-producerende dinoflagellaat Alexandrium tamarense
De alg maakt het saxitoxine aan binnen de eigen celwand, en scheidt dit niet uit. Het toxine kan dus alleen via een voedselketen in mensen terechtkomen. Bijvoorbeeld door het eten van mosselen die zich tegoed hebben gedaan aan een overmaat giftige algen en het toxine hebben opgeslagen. Het eten van saxitoxine-bevatttende schelpdieren leidt tot verlamming van de spieren, een verschijnsel dat beter bekend staat als ‘verlammende schelpdier vergiftiging’, ofwel ‘Paralytic Shellfish Poisoning’.
Afb. 6: “…en al het water in de rivier werd in bloed veranderd. En de vis, die in de rivier was, stierf; en de rivier stonk, zodat de Egyptenaars het water uit de rivier niet drinken konden; en er was bloed in het ganse Egypteland.” (Exodus 7:20-21)Een door algen roodgekleurde zee (de zogenaamde ‘red tide’) en de chemische structuur van saxitoxine.
Voor de werking van saxitoxine moeten we weer terug naar de signaaloverdracht en in het bijzonder de actiepotentiaal (zie afbeelding 3). De actiepotentiaal plant zich voort langs het axon door instroom van natrium door de natriumkanalen en uitstroom van kalium door de kaliumkanalen. Saxitoxine blokkeert de natriumkanalen die zorgen voor de voortplanting van de actiepotentiaal. Door de blokkade kunnen de actiepotentialen niet optreden en zal de signaaloverdracht sterk verstoord worden. Overigens, het eerder besproken tetrodotoxine, werkt op een zelfde manier.
Tabel 1: Overzicht neurotoxinen
En nog meer neurotoxinen…
Hierboven zijn slechts een paar voorbeelden besproken van neurotoxinen. In de natuur komen nog veel meer dieren voor die potente neurotoxinen produceren. Slangenbeten, spinnenbeten en schorpioenensteken kosten jaarlijks aan veel mensen het leven. De neurotoxinen die door deze dieren worden geproduceerd hebben allemaal één doel; namelijk het verstoren van de signaaloverdracht en hiermee het verlammen van de prooi. In tabel 1 is een overzicht weergegeven van een groot aantal neurotoxinen met de bron en de werking. In afbeelding 7 is het aangrijpingspunt van een aantal neurotoxinen aangegeven.
Afb. 7: Schematische weergave van een synaps met de aangrijpingspunten van een aantal neurotoxinen. Diverse toxinen, waaronder saxitoxine, tetrodotoxine en batrachotoxine, verhinderen geleiding van de actiepotentiaal door interactie met de kalium- of natriumkanalen. Botuline toxine voorkomt fusie van de blaasjes neurotransmitter met het membraan en verhindert hiermee de signaaloverdracht. Andere stoffen, zoals alpha-bungarotoxine en cobrotoxine, verhinderen de signaaloverdracht door de acetylcholinereceptoren te blokkeren. klik op de afbeelding voor een grotere versie
Er zijn mensen geweest die geprobeerd hebben het ‘giftigste’ dier ter wereld te vinden. Sommigen komen tot de conclusie dat een pijlgifkikkertje van de soort Dendrobatidae (zie afbeelding 8), dat het neurotoxine Batrachotoxine produceert hiervoor in aanmerking komt. Batrachotoxine bevindt zich op de huid van de kikker en werd door indianen als pijlgif gebruikt. Dit ging niet ten koste van de kikker; een paar keer met de pijlpunt over de huid van de kikker wrijven was voldoende. Lijsten met de ‘giftigste dieren ter wereld’ moeten altijd met een kritisch oog bekeken worden. Een dier kan wel een zeer potent neurotoxine produceren, maar deze moet bij een beet of aanraking ook in voldoende mate in het lichaam kunnen komen om toxische verschijnselen te kunnen geven.
Afb. 8: Een batrachotoxine-producerende pijlgifkikker ( Dendrobatus histrionicus).
Hype???
Nu de wereld in de ban is van het terrorisme, wordt er in de media veelvuldig gespeculeerd over bio-wapens en bio-terrorisme. Niet zelden worden neurotoxinen hiermee in verband gebracht. Ook hier kan het geen kwaad de zaken met een kritisch oog te bekijken. Veel neurotoxinen zijn zeer complexe eiwitten of moleculen en daarom niet gemakkelijk chemisch na te maken. Ook isolatie is niet altijd even eenvoudig.
Vergeet ook vooral de eigenschap van eiwitten niet: boven bepaalde temperaturen zullen ze denatureren en hiermee onwerkzaam worden. Denk maar aan het eiwit van een kippenei, dat bij bakken stolt en wit van kleur wordt. Het gedurende langere tijd verhitten van voedsel is daarom een goede voorzorgsmaatregel tegen bijvoorbeeld voedselbotulisme. Buiten alle negatieve publiciteit moeten de voordelen van neurotoxinen niet vergeten worden; door hun specifieke werking zijn ze de basis voor vele medicijnen tegen neuronale aandoeningen en hebben hiermee ook veel mensen kunnen helpen!
Bronnen:
Experimental and Clinical Neurotoxicology, edited by P.S. Spencer and H.H. Schaumburg, second edition, Oxford University Press 2000, ISBN 0-19-508477-2
Neuroscience, edited by D. Purves, second edition, Sinauer Associates 2001, ISBN 0-87893-742-0 Casarett & Doull’s Toxicology – The basic science of poisons, edited by C.D. Klaassen, sixth edition, McGraw-Hill Companies, ISBN 0-07-112453-5