Je leest:

Muiskaart helpt bij opsporing ziektegenen

Muiskaart helpt bij opsporing ziektegenen

Auteur: | 24 augustus 2002

Het tijdschrift Nature publiceerde op 15 augustus een nieuwe genenkaart. Het gaat deze keer niet om een complete genoomsequentie, maar om een ‘fysieke’ kaart van het muisgenoom.

De fysieke kaart geeft de overeenkomsten weer tussen het muiselijke en het menselijke genoom. Dat er veel overeenkomsten waren, was al bekend, maar nu is voor het eerst duidelijk waar alle homologe gebieden op de chromosomen gesitueerd moeten worden. Muizen en mensen hebben voor ongeveer zeventig procent dezelfde genen, maar die liggen niet noodzakelijkerwijs op dezelfde chromosomen. Dat kan ook niet, want een muis heeft twintig paar chromosomen en de mens drieëntwintig. Daarbij hebben de chromosomen van de muis over het algemeen geen centromeer in het midden, dus geen X-vorm, maar veelal een V-vorm, omdat de beide armen aan de uiteinden zijn verbonden.

Opmerkelijk

Die verschillen in aantal en structuur maken het moeilijk om humane gendefecten terug te vinden bij muizen, legt Anton Berns van het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam uit: ‘Stel dat er bij een bepaalde humane ziekte sprake is van een deletie op een chromosoom. Soms weet je dan wel al in welk gebied je bij de muis moet zoeken, maar als je dan op die plaats een deletie veroorzaakt, is het goed mogelijk dat de muis toch geen ziekteverschijnselen vertoont. Dan werkt het muismodel dus niet. Dat kan komen omdat het gebied dat bij mensen aaneengesloten op een chromosoom ligt, bij muizen in tweeën is gesplitst, en er ook een stuk op een ander chromosoom ligt. Met deze homologiekaart kun je daar heel makkelijk achterkomen. Het maken van muismodellen wordt nu veel eenvoudiger.’

Verder noemt Berns het opmerkelijk dat grote stukken menselijk DNA, zowel coderend als nietcoderend, blijkbaar in zijn geheel zijn terug te vinden bij de muis. ’Zo’n hoge conservatiegraad duidt erop dat ook het niet-coderende DNA een functie heeft. Wat vroeger junk- DNA werd genoemd, is misschien toch ergens goed voor.’

McDonalds-muis

Ook hoogleraar Rune Frants, van het Leids Universitair Medisch Centrum, ziet nieuwe mogelijkheden met deze homologiekaart. Frants en collega’s onderzoeken de genetische achtergrond van hart- en vaatziekten. Daarbij spelen een groot aantal genen een rol. Diabetes, te hoog cholesterolniveau, obesitas, bloedstollingsproblemen: het kan allemaal leiden tot arteriosclerose. En natuurlijk speelt ook levensstijl een rol. Volgens Frants bevat de homologiekaart weliswaar geen onverwacht nieuws, maar kan het overzicht wel helpen bij het onderzoek.

Frants: ‘Er is geen ’hartinfarctgen’ bij muizen bekend. Een doorsnemuis heeft een gezonde lipidenspiegel, veel van het ‘goede’ HDL cholesterol, en weinig van het ‘slechte’ LDL cholesterol. In wezen leeft een muis ook gezond, hij beweegt veel en eet vegetarisch, dus het is logisch dat normale muizen geen cholesterolproblemen kennen.

Toch bestaat er al een aantal jaar een muismodel voor een bepaalde vorm van arterosclerose. ‘Dat hebben we gemaakt door een gebied APOE3Leiden uit het humane chromosoom 19 in te bouwen bij een muis. Dit gebied bevat een mutatie die bij mensen kan leiden tot hart- en vaatziekten’, legt Frants uit. ‘Als je vervolgens die muis met dat humane APOE3 Leidenstuk een cholesterolrijk McDonald’sdieet geeft, dan ontstaat arteriosclerose, net als bij mensen.’

Deze arteriosclerose-muis maakte het mogelijk ook naar andere genen te zoeken die iets met hart- en vaatziekten te maken hebben. Deze zogenaamde ‘gevoeligheidsgenen’ vonden de onderzoekers door de McDonald’s-muizen door te kruisen. Frants: ‘Het lipidenmetabolisme van deze muizen staat al onder druk, het moet op volle toeren draaien. Als je ze dóórkruist, komen kleine afwijkingen aan andere genen aan het licht. We hebben de muis dus eerst verzwakt, en daardoor vinden we andere gebreken. Sommige nakomelingen bleken minder last te hebben van arteriosclerose, maar bij anderen verergerden de symptomen. Als je dan daarna naar de mens gaat en de homologiekaart gebruikt, kun je diezelfde zwakke plekken – gevoeligheidsgenen – bij de mens terugvinden.’

Ook hoogleraar Rune Frants, van het Leids Universitair Medisch Centrum, ziet nieuwe mogelijkheden met deze homologiekaart. Frants en collega’s onderzoeken de genetische achtergrond van hart- en vaatziekten. Daarbij spelen een groot aantal genen een rol. Diabetes, te hoog cholesterolniveau, obesitas, bloedstollingsproblemen: het kan allemaal leiden tot arteriosclerose. En natuurlijk speelt ook levensstijl een rol. Volgens Frants bevat de homologiekaart weliswaar geen onverwacht nieuws, maar kan het overzicht wel helpen bij het onderzoek.

Frants: ‘Er is geen ’hartinfarctgen’ bij muizen bekend. Een doorsnemuis heeft een gezonde lipidenspiegel, veel van het ‘goede’ HDL cholesterol, en weinig van het ‘slechte’ LDL cholesterol. In wezen leeft een muis ook gezond, hij beweegt veel en eet vegetarisch, dus het is logisch dat normale muizen geen cholesterolproblemen kennen.

Toch bestaat er al een aantal jaar een muismodel voor een bepaalde vorm van arterosclerose. ‘Dat hebben we gemaakt door een gebied APOE3Leiden uit het humane chromosoom 19 in te bouwen bij een muis. Dit gebied bevat een mutatie die bij mensen kan leiden tot hart- en vaatziekten’, legt Frants uit. ‘Als je vervolgens die muis met dat humane APOE3 Leidenstuk een cholesterolrijk McDonald’sdieet geeft, dan ontstaat arteriosclerose, net als bij mensen.’

Deze arteriosclerose-muis maakte het mogelijk ook naar andere genen te zoeken die iets met hart- en vaatziekten te maken hebben. Deze zogenaamde ‘gevoeligheidsgenen’ vonden de onderzoekers door de McDonald’s-muizen door te kruisen. Frants: ‘Het lipidenmetabolisme van deze muizen staat al onder druk, het moet op volle toeren draaien. Als je ze dóórkruist, komen kleine afwijkingen aan andere genen aan het licht. We hebben de muis dus eerst verzwakt, en daardoor vinden we andere gebreken. Sommige nakomelingen bleken minder last te hebben van arteriosclerose, maar bij anderen verergerden de symptomen. Als je dan daarna naar de mens gaat en de homologiekaart gebruikt, kun je diezelfde zwakke plekken – gevoeligheidsgenen – bij de mens terugvinden.’

Het tegenovergestelde heeft Frants trouwens al eerder gedaan in samenwerking met collega’s uit Nijmegen. Uit onderzoek bij een aantal families met hyperlipidemie, bleek een gebied betrokken dat bij mensen op de korte arm van chromosoom 1 ligt. Bij sommige doorgekruiste McDonald’s-muizen bleek dat homoloog te zijn met een gebied op muizenchromosoom 4. Frants vermoedt dat het in dat hele gebied om slechts één gen zal gaan dat de afwijking veroorzaakt, omdat de ziekte bijna autosomaal dominant overerft. Dat wil zeggen, bijna vijftig procent van de kinderen krijgt de ziekte ook. Als er meerdere genen in het spel zouden zijn, zou de overerving mogelijk anders verlopen.

Frants: ‘We zijn er echter nog lang niet. Dat gebied bevat zo’n honderd genen. Om dat ene gen te vinden moeten we dat gebied eerst kleiner maken. Dat kan met muis experimenten natuurlijk veel gemakkelijker dan bij mensen.’

Bacteriekloon

Frants: ‘Een ander voordeel van deze muizenkaart is dat alle stukken muis-DNA gekloneerd zijn in bacteriën. Dus als we weten welk stukje vermoedelijk het gen bevat, dan kunnen we de bacteriekloon met dat desbetreffende stukje muis- DNA bij de onderzoekers bestellen, dat is gratis of kost een paar dollar. Vervolgens hoeven wij dan alleen dat stukje te sequencen. Dat is nodig omdat het muisgenoom weliswaar door Celera is gesequenst, maar nog onvolledig, het is nog steeds niet af.’ Stel dat we dan inderdaad een kandidaat-gen vinden, dan kunnen we vervolgens genexpressie meten bij menselijk spierweefsel en vetweefsel met en zonder de ziekte. Vervolgens kunnen we een gezonde versie van dat kandidaat-gen met gentherapiemethoden inbrengen bij een muis die aan arteriosclerose lijdt. Dan gaan we weer expressiepatronen meten, en een aantal andere proeven uitvoeren. Als vervolgens blijkt dat die muis minder last krijgt van hyperlipidemie, dan hebben we een goede aanwijzing dat we het juiste gen te pakken hebben.

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 24 augustus 2002

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.