Je leest:

Monteur met ernstige mankementen

Monteur met ernstige mankementen

Auteur: | 1 september 2005

Ontstaan bepaalde spiertumoren door mutaties in satellietcellen, de stamcellen die voor reparatie van spierschade zorgen? Moleculair bioloog Gerben Schaaf ontwikkelde een elegante theorie die hij met subsidie van een Veni-beurs gaat onderzoeken.

Kindertumoren in spiercellen zijn tamelijk zeldzaam. Jaarlijks krijgen in Nederland ongeveer twintig kinderen zo’n rhabdomyosarcoom. Zeventig procent van deze patiëntjes is een langetermijnoverlever. Hoewel skeletspieren over het hele lichaam zijn verspreid, heeft de tumor enkele voorkeurslokaties. ‘Bij kinderen onder de vijf jaar ontstaan de tumoren vooral in het hoofdhalsgebied’, vertelt moleculair bioloog Gerben Schaaf, verbonden aan de afdeling Antropogenetica. ‘Maar er is ook een kleinere groep kinderen – met een piek in de leeftijd van vijftien tot twintig jaar – bij wie de gezwellen vooral te vinden zijn in armen en benen. Deze zijn het meest agressief en zaaien het snelst uit. Bij dit subtype rhabdomyosarcomen is de kans op overleving veel geringer.’

Voor onderzoek naar die laatste groep tumoren ontving Schaaf onlangs een Veni-subsidie van NWO. ‘We weten nog erg weinig van deze tumorvorming af’, zegt Schaaf. ’De algemene gedachte is, dat de kankercellen ontstaan door een ontsporing tijdens de ontwikkeling van skeletspierweefsel. Tot voor kort werden gezwellen beschouwd als een homogene massa, en ook als zodanig behandeld. Sinds enkele jaren wint een alternatieve hypothese terrein: de gedachte dat een tumor helemaal geen homogene massa is. Dat is ook de sleutelgedachte in het project van Schaaf.

‘Vermorzel een gezwel, spuit de miljoenen kankercellen in bij muizen en slechts een beperkt aantal van deze cellen zal een tumor vormen’, zegt Schaaf. ‘Het lijkt er dus sterk op dat de “tumorvormende kracht” maar in een heel klein deel van de kankercellen zit opgeslagen. Dat er zo’n “groeikern” bestaat die wordt gevormd door tumorstamcellen is inmiddels vastgesteld voor enkele leukemieën en voor hersen- en borstkanker. Uit leukemieonderzoek blijkt ook, dat veel medicijnen zich juist richten op de bulk aan tumorcellen, maar de groeikern van stamcellen ongemoeid laten. Wil je het gezwel effectief bestrijden, dan zul je die stamcellen moeten uitschakelen.’

rhabdomyosarcoma slachtoffer

Essentiële stap

Deze – deels nog speculatieve – kennis ligt aan de basis van het onderzoek van Schaaf. Op de eerste plaats moet duidelijk worden in welke cellen die rhabdomyosarcomen nou precies ontstaan. Want het ontdekken van deze cellen is een voorwaarde om de tumorvorming in detail te kunnen begrijpen. ‘Dat klopt’, zegt Schaaf. ‘En we hebben al een heel goede kandidaat op het oog: de satellietcel. Dit is een stamcel die in spierweefsel zit en pas in actie komt als het weefsel schade oploopt. In dat geval produceert de satellietcel snel veel voorlopercellen, die zich verder gaan delen en ontwikkelen tot echte spiercellen waarmee de schade wordt hersteld.’

Een mooi idee, maar klopt het ook? Schaaf: ‘We hebben in ons laboratorium genexpressieprofielen vergeleken van gewone spiercellen, satelliet-, voorloper- en tumorcellen. Daaruit blijkt dat de kankercellen een grote gelijkenis vertonen met regenererende spiercellen. Kortom: met de satellietcellen en de daaruit voortkomende voorlopercellen. Dat is natuurlijk nog geen bewijs, maar het past wel naadloos in het idee.’

Satellietcellen (groen) op spierweefsel (rood). De witte cellen zijn zich aan het delen.

Verder wordt in negentig procent van deze kindertumoren een translocatie tussen chromosoom 2 en 13 aangetroffen. In een cel breken soms stukken chromosoom af, die hechten op het breukvlak van een ander chromosoom. Schaaf: ‘Dat is bij dit subtype tumoren vrijwel altijd het geval. Door die ’las’ in het chromosoom ontstaat in dit geval een nieuw gen dat veel actiever is dan het oorspronkelijke gen. Bovendien gaat het om een gen dat functioneert als een transcriptiefactor, een schakelaar waarmee andere genen aan- en uitgezet worden. Het oorspronkelijke, niet gemuteerde gen – het zogeheten PAX3 gen – speelt ook in de vroege ontwikkeling van het embryo een belangrijke rol. Het gen codeert dan voor eiwitten die zorgen dat de juiste cellen op de juiste plaats in het embryo terechtkomen om daar later spiercellen te vormen. Ook opmerkelijk: de PAX3-translocatie/mutatie wordt uitsluitend in spiertumoren aangetroffen en nergens anders.’ Het zijn allemaal aanwijzingen dat de mutatie in het PAX3 gen een essentiële stap kan zijn in de vorming van rhabdomyosarcomen in de armen en de benen. ‘Mogelijk kunnen hiervoor gerichte therapieën worden ontwikkeld. Dat maakt ons onderzoek natuurlijk extra interessant’, aldus Schaaf.

Afwijkingen aan chromosoom 2 en 13 ( bron: Jean-Luc Lai)

Belangrijke consequenties

Er is nog een ander argument dat de hypothese van de satellietcel als tumorbron ondersteunt. De satellietcellen worden tot een bepaalde leeftijd, zo rond de twintig jaar, optimaal geactiveerd. Daarna neemt de capaciteit van het spierherstel geleidelijk af. Juist in die periode van vijftien tot twintig jaar ontstaan de meeste rhabdomyosarcomen. Schaaf: ‘We denken dat er een chromosoomtranslocatie in de satellietcel plaatsvindt, eventueel in combinatie met andere mutaties. Zo lang de satellietcel in rust is, gebeurt er helemaal niets. Maar wordt de gemuteerde satellietcel actief omdat hij schade aan de spieren moet herstellen, dan barst de tumorvorming in alle hevigheid los. De gemuteerde satellietcel maakt snel veel voorlopercellen aan, en die gaan zoals gebruikelijk ook weer delen. Maar door de mutaties vindt nu geen uitrijping naar spiercellen plaats. Er ontstaat een klompje gemuteerde voorlopercellen dat zich voortdurend blijft delen. Met een spierceltumor als gevolg.’

Schaaf gaat met het geld van NWO op zoek naar cruciaal bewijs om de hypothese te schragen. Op de eerste plaats moet worden vastgesteld of in deze specifieke groep van spiertumoren inderdaad tumorstamcellen voorkomen. Ze zijn nog nooit aangetoond, maar in het verdere onderzoek van Schaaf spelen ze een essentiële rol. Worden ze gevonden, dan wil Schaaf de stamcellen isoleren en nauwkeurig karakteriseren. ‘Pas daarna kunnen we verder inzoomen’, aldus de moleculair bioloog, ‘door bijvoorbeeld het gemuteerde PAX3 gen in te brengen in een satellietcel en te kijken of die tumorachtige trekjes gaat vertonen. Maar de eventuele vondst van tumorstamcellen heeft ook meteen belangrijke consequenties voor de patiënt. Schaaf: ’Als we deze cellen vinden, hebben we meteen de drijvende kracht achter het slecht te behandelen subtype rhabdomyosarcomen te pakken. Met die wetenschap kan doelgericht een behandeling worden ontwikkeld.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 september 2005

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.