Je leest:

Modificatie geeft T-cel tanden

Modificatie geeft T-cel tanden

Auteur: | 13 april 2002

‘Genetisch gemodificeerde T-cellen doen in muizen alles wat we van ze verlangen.’ Ton Schumacher ontwikkelde afweercellen die in vivo tumoren herkennen.

‘Het enige wat de specificiteit van iedere T-cel bepaalt, is de T-celreceptor’, zegt Schumacher. De kunst van de methode is derhalve T-cellen uit het lichaam te halen en hierop een nieuwe T-celreceptor (TCR) te zetten die wèl tumorcellen herkent, maar de andere cellen van het weefsel waarin de kanker is ontstaan, met rust laat.

Schumachers strategie is vernieuwend voor de kankerresearch, waar nu nog de nadruk ligt op vaccinatie. ‘In geval van een virus of enkele soorten kanker kun je eiwitten hiervan injecteren om een afweerreactie te triggeren. Maar als er – zoals bij de meeste tumoren – geen T-cellen zijn die hierop reageren, kun je vaccineren tot je blauw ziet, zonder enig effect.’

Sturen

Om een afweerreactie op touw te zetten tegen kankercellen is het noodzakelijk deze te kunnen onderscheiden van gezond weefsel. T-cellen die tijdens hun ontwikkeling eiwitten op de membraan van lichaamseigen cellen blijken te herkennen, worden echter vernietigd om auto-immuniteit te voorkomen. En voor de meeste tumoren geldt dat ze onvoldoende lichaamsvreemde kenmerken hebben, om door het immuunsysteem als antigen te worden herkend. Onder het motto ‘wat je niet hebt kun je bouwen’ breidde NKI-onderzoeker Schumacher daarom het T-cel arsenaal uit.

Schumacher: ‘Het idee is dat we een gen in een retrovirus stoppen, dat codeert voor een TCR met een specificiteit die we van tevoren hebben bepaald. Deze nucleotidenvolgorde wordt vervolgens overgeplaatst naar de T-cel door infectie met het virus. Op deze manier sturen wij de afweercellen nadat ze zijn teruggeplaatst een nieuwe kant op’.

Gemodificeerde T-cellen kunnen kankergezwel de baas. © Frank Bierkenz Klik op de afbeelding voor een grotere versie

De onderzoeksgroep van Schumacher lukte het als eerste in de wereld transgene T-cellen in vivo te laten slagen: de ‘soldaten’ van het immuunsysteem expandeerden in de muizen en begaven zich specifiek naar het zieke weefsel. De afweerreactie was in gang gezet en de tumor verschrompelde.

Toch is de strijd tegen kanker niet zomaar gewonnen. Autoimmuniteit is een potentieel, gevaarlijk bijverschijnsel van de T-celmodificatie. Er wordt immers een afweerreactie veroorzaakt tegen weliswaar gemuteerde, maar toch eigen cellen. Dit zal echter niet de grootste barrière zijn: aangezien de specificiteit van de nieuwe TCR’s nauwkeurig bekend is, kan je van tevoren voorspellen tegen welke weefsels eventueel auto-immuniteit zal opspelen.

Een ernstiger beperking van de techniek is het tijdstip waarop de diagnose kanker wordt gesteld. Tumoren in een vergevorderd stadium zal zelfs een heel leger aan genetisch aangepaste T-cellen nooit kunnen aanpakken, omdat de aanwezigheid van een MHC-peptidencomplex noodzakelijk, maar in ‘oude’ gezwellen afwezig is.

Presenteerblaadje

MHC staat voor major histocompatibility complex en dit membraangebonden eiwit bevindt zich op alle lichaamseigen cellen. MHC is het presenteerblaadje van in de cel geproduceerde eiwitten en vormt de helft van het signaal dat afweercellen vertelt de cel aan te vallen of juist met rust te laten. Het gepresenteerde eiwit geeft vervolgens de definitieve boodschap ‘gezonde’- of ‘ongezonde’-lichaamseigen cel. Tumorcellen in een laat stadium missen vaak een MHC-eiwit en zetten hiermee de T-cel buiten spel.

Behalve de ‘leeftijd’ van de tumoren zijn ook de typen tumoren waarvoor de in vitro ontworpen T-cel kan worden ingezet beperkt. ‘Wat betreft de humane toepassing van gemodificeerde TCR’s kijken we het liefst naar tumoren waarvan we weten dat ze gevoelig zijn voor T-cellen. Zoals bij hemologische kankersoorten, leukemieën’, legt Schumacher uit. ‘Tot nu zijn er alleen nog trials uitgevoerd met muizen en hoewel die veelbelovend zijn, kun je de resultaten hiervan niet zomaar naar mensen vertalen’.

Om de effecten van de gentechnologie te testen, zijn er in het NKI-lab muizen beschikbaar die ‘op commando’ gestandaardiseerde gezwellen ontwikkelen en die het relatief gemakkelijk maken om hier een ‘passende’ T-celreceptor voor te ontwerpen. Over de eiwitten die deze klompjes van snel-delende cellen produceren, is namelijk veel genetische informatie beschikbaar.

Er zijn twee soorten tumormodellen. De eerste betreft buiten het lichaam opgekweekte tumorcellen die naar weefsels in de muis worden getransplanteerd. Daarnaast is er het ‘spontane-tumor’-model, waarbij het proefdier genetisch is aangepast om binnen een bepaalde tijd ‘spontaan’ een gezwel te ontwikkelen. Hoewel het laatste model veel dichter bij de klinische realiteit staat, blijven er verschillen met humane soorten en zijn ze niet representatief.

Impact

De onderzoeksgroep van het NKI – Schumacher werkt er met twaalf wetenschappers aan het project – hoopt over twee jaar te starten met klinische tests. Een Pionierssubsidie van NWO (1.4 miljoen euro) moet, samen met financiële ondersteuning van het NKI en het koningin Wilhelminafonds, helpen de onderzoeksvragen te beantwoorden. Aan Schumacher’s ambities zal het niet liggen. Hij zegt ‘het aan zijn stand als wetenschapper verplicht te zijn om zo snel mogelijk uitsluitsel te geven over de betekenis van de gemodificeerde T-celmethode voor de kankertherapie’. Zijn geloof in de potentiële inzet van de techniek heeft hij kracht bij gezet door samen met twee collega-onderzoekers (dr. Neefjes en dr. Spits) een bedrijf op te richten, dat Immpact gaat heten. ‘NWO, NKI en het KWF zijn redelijk genereus, maar het bedrag dat we er de komende jaren door heen gaan jagen is toch wel iets groter.’

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 13 april 2002

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.