De eerste stap in het benodigde onderzoek is een zogeheten ziektemodel. Dat is essentieel om inzicht te krijgen in het precieze ziektemechanisme, en om nieuwe behandelingen te ontwikkelen en vervolgens ook te testen. Idealiter zouden hiervoor cellen van de patiënt zelf gebruikt moeten worden. Die bezitten immers alle eigenschappen van de patiënt. Helaas zijn de meeste cellen van patiënten maar korte tijd in het laboratorium te kweken. Vaak verliezen ze daarbij ook hun orgaan-specifieke kenmerken. Dit geldt niet voor adulte stamcellen.
Sinds kort is bekend dat deze stamcellen voorkomen in onder andere lever, darmen en longen. De stamcellen worden adult genoemd omdat ze alleen de cellen van het orgaan van herkomst kunnen vernieuwen. Hierin verschillen ze van bijvoorbeeld embryonale stamcellen, die nog alle soorten lichaamscellen kunnen vormen.
Uniek aan adulte stamcellen is dat ze dankzij een specifieke technologie in het laboratorium miniorgaantjes of ‘organoids’ kunnen vormen. Die organoids hebben de eigenschappen van de persoon en het orgaan van herkomst. Deze miniorgaantjes kunnen langdurig en tot grote hoeveelheden opgekweekt worden en zijn met vrijwel alle bekende laboratoriumtechnieken te onderzoeken. Bovendien kunnen ze ingevroren en ontdooid worden voor toekomstig onderzoek. Dit maakt ze zeer geschikt als ziektemodel.
Doordat bijna alle metabole processen (deels) in de lever plaatsvinden, hebben met name ‘minilevertjes’ veel potentie voor het onderzoek naar metabole ziekten. Door te kijken waarin leverorganoids van patiënten en van gezonde mensen verschillen, kan het behandeleffect van (nieuwe) therapieën getest en vergeleken worden zonder dat de patiënt hier last van heeft.
Organoidtranplantaties
Een andere veelbelovende toepassing voor patiënten met metabole ziekten zou transplantatie van leverorganoids kunnen zijn. Omdat bijna alle metabole processen (deels) in de lever plaatsvinden, kan transplantatie van leverweefsel misschien de verminderde functie van de zieke lever opvangen.
Voor sommige metabole ziekten is levertransplantatie dan ook een behandelmogelijkheid. Dit is wel een uiterste optie omdat het een grote ingreep betreft met mogelijke complicaties door de operatie en de daaropvolgende levenslange afweeronderdrukkende medicatie. Een andere beperking is het tekort aan donorlevers.
Omdat leverorganoids in het laboratorium in grote hoeveelheden opgekweekt kunnen worden, zouden ze een alternatieve bron voor levercellen kunnen zijn. Deze zouden kunnen worden toegediend via een groot bloedvat in de buik, waardoor de ingreep minder ingrijpend is dan een levertransplantatie. Deze manier van toedienen is veilig en effectief, want hij wordt al toegepast voor het toedienen van levercellen van afgekeurde donorlevers bij patiënten met leverfalen.
Helaas is het klinische effect van levercellen maar van korte duur. Door de beperkte levensduur van de levercellen dooft het effect na enkele maanden weer uit. Dit bezwaar geldt mogelijk niet voor de organoid, omdat stamcellen zich in het lichaam – net als in het laboratorium – kunnen vermeerderen. Op dit moment worden leverorganoidtransplantaties nog in proefdieren geoptimaliseerd.
Genetische correctie
De ultieme behandeling voor metabole ziekten zou bestaan uit het maken van minilevertjes van een patiënt, de genetische fouten eruit te halen, ze op te kweken en terug te geven aan de patiënt. Dan zou ook de afweeronderdrukkende medicatie niet meer nodig zijn. Dankzij de nieuwste technieken voor genetische modificatie (CRISPR/Cas9) is het op dit moment goed mogelijk om delen van genen in organoids weg te knippen en zo de werking van die genen uit te schakelen. Op dit moment wordt hard gewerkt om met behulp van deze techniek de genetische foutjes bij patiënten te corrigeren.
Samenvattend vormen leverorganoids een unieke bron van zowel gezond als patiëntenleverweefsel voor het bestuderen van ziektemechanismen, het ontwikkelen en testen van behandelingen en voor toekomstige leverorganoidtransplantaties. Dit zou een enorme positieve impact op de levenskwaliteit van patiënten met metabole ziekten kunnen hebben.
In de figuur hierboven staan verschillende toepassingsmogelijkheden van organoids voor patiënten met metabole ziekten. Organoids kunnen gemaakt worden van een klein beetje weefsel van een patiënt of van een gezonde donor. Patiëntenorganoids vormen een uniek ziektemodel waarin het ziektemechanisme en het effect van behandelingen in het laboratorium kunnen worden onderzocht. Gezonde organoids – al dan niet na genetische correctie van patiënten organoids – kunnen aan de patiënt gegeven worden om zo de deficiënte leverfunctie te herstellen.