Medicijnovergevoeligheid of allergie (afgeleid uit het Grieks: vreemde ( allo) reactie ( ergo) is een verzamelnaam voor een aantal uitingsvormen van ongewenste immunologische bijwerkingen van bepaalde medicijnen.
Medicijnallergie uit zich voornamelijk in huideffecten (mazelen-achtige blaasjes), maar verschillende vormen van anemieën (vormen van bloedarmoede, waarbij witte of rode bloedcellen afgebroken worden), longaandoeningen en lever- en nierontstekingen kunnen ook optreden. Hiermee gepaard kan koorts, vermoeidheid en misselijkheid optreden. In het algemeen kan gesteld worden dat bij medicijnallergie sprake is van een complex geheel van meerdere symptomen waarbij naast allergische symptomen ook symptomen optreden die duiden op een immuunreactie tegen lichaamseigen moleculen en weefsels waarin deze moleculen voorkomen. Indien dit leidt tot klinische afwijkingen spreekt men van een auto-immuunziekte.
Voorbeelden van auto-immuunziekten die bij medicijngebruik kunnen optreden zijn zeer ernstige aandoeningen als systemische lupus erythematosus (SLE) (waarbij het immuunsysteem zich onder andere richt tegen het eigen DNA), of Stevens-Johnson syndroom en Toxic Epidermal Necrolysis (TEN). De laatste twee aandoeningen zijn min of meer verwante ziekten waarbij het immuunsysteem de eigen huidcellen aanvalt of afstoot.
Het grote probleem met medicijnallergie is dat niet te voorspellen is of, en mogelijk nog belangrijker, bij wie het eventueel zal optreden. Dit is vanzelfsprekend het meest problematisch bij het gebruik van nieuwe medicijnen die nog niet of nog niet veel door mensen gebruikt zijn. Zo kan het gebeuren dat nare bijwerkingen pas aan het licht komen nadat een bepaald medicijn al op de markt is, en dus ondanks dat toxicologische studies geen aanwijzingen in die richting geven.
Een bekend voorbeeld hiervan is het medicijn zimeldine, dat begin jaren 80 als een veelbelovend en zeer specifiek anti-depressivum op de markt gebracht werd. Nauwelijks op de markt werd het na anderhalf jaar al weer teruggetrokken omdat een aantal mensen die zimeldine gebruikte een verlammende neurale aandoening ( Guillain-Barré syndroom) ontwikkelde.
Gelukkig is het zo dat de klinische effecten die gepaard gaan met medicijnallergie vaak weer verdwijnen nadat met het medicijngebruik gestopt is. Maar het kan ook zijn dat blijvende klinische effecten ontstaan, en zelfs dat effecten pas optreden nadat met het gebruik van het medicijn gestopt is.
Hoeveel mensen last hebben van medicijnallergie is niet geheel duidelijk. Bij 6 tot 10% van alle patiënten (dus inclusief niet in ziekenhuizen opgenomen patiënten) waarbij ongewenste bijwerkingen als gevolg van medicijngebruik geconstateerd werden bleek de oorzaak immunologisch van aard te zijn. Gegevens uit 1998 wezen erop dat er alleen al in de Verenigde Staten 137.000 tot 230.000 ziekenhuisopnames het gevolg waren van immunologische bijwerkingen van medicijnen. De totale kosten van deze ziekenhuisopnames werden geschat op 275 tot 600 miljoen dollar.
De meestal hogere prijzen voor alternatieve medicijnen (met name antibiotica) die nodig zijn om patiënten te genezen drijven de totale onkosten verder op, terwijl alternatieve medicijnen vaak minder effectief zijn en vaak andere bijwerkingen hebben. Tot slot is er een aanhoudende behoefte aan nieuwe medicijnen, bijvoorbeeld in de categorie van antibiotica, die ook allemaal veilig moeten zijn. Samenvattend, medicijnallergie is een behoorlijk sociaal-economisch probleem.
Het zal duidelijk zijn dat zowel de farmaceutische industrie als overheidsinstanties die het op de markt brengen van medicijnen moeten beoordelen, graag van tevoren willen weten of een stof allergische bijwerkingen heeft. Maar naast dat het niet te voorspellen is wie eventueel allergie zal ontwikkelen tegen een medicijn zijn er ook geen voorspellende proefdiermodellen, laat staan in vitro modellen, voorhanden om deze bijwerkingen van tevoren vast te stellen.
Wat maakt medicijnallergie onvoorspelbaar?
Een afweerreactie is eigenlijk bedoeld om het lichaam te beschermen tegen ziekteverwekkers. Hiertoe beschikt het afweersysteem over een batterij aan cellen en moleculen die via een complex samenspel moeten zorgen voor het zo efficiënt mogelijk “opruimen” van de ziekteverwekkende indringers. Daarbij is het natuurlijk van belang dat het lichaam zelf behouden blijft en zomin mogelijk schade oploopt.
Om dit te bereiken is de afweerreactie min of meer specifiek gericht tegen de indringer, ontwikkelt zich een immunologisch geheugen en loopt de afweerreactie weer netjes af als de indringer verdwenen is. Goed is het te bedenken dat de complexiteit van het afweersysteem en alle factoren die daar invloed op hebben in feite het evenwichtige resultaat is van een evolutionair proces, en dat de complexiteit tegelijkertijd ook de reden is waarom het systeem gevoelig is voor de invloed van een veelheid aan factoren (zie afbeelding 1).
Afb. 1: Weergegeven zijn de vier voornaamste categorieën van factoren die van invloed zijn op het ontstaan van allergie en auto-immuniteit. Hoe meer factoren samenkomen in een bepaald individu hoe groter de kans is dat de aandoeningen inderdaad optreden. Medicijnen vormen een onderdeel van chemische invloeden van buiten, waartoe in feite ook voeding en stoffen uit de werkomgeving of het milieu behoren. klik op de afbeelding voor een grotere versie
Om een afweerreactie zodanig te laten verlopen dat inderdaad geen reactie tegen eigen lichaamsonderdelen optreedt is het nodig dat moleculen specifiek herkend worden. Dit gebeurt voor een belangrijk deel op het niveau van T-lymfocyten. T-lymfocyten die een centrale rol spelen in de specifieke afweer herkennen stukken eiwit, of peptide, met behulp van hun T-celreceptor (TcR). T-lymfocyten herkennen die peptiden niet als loszwemmende produkten maar alleen als ze netjes aan de T-lymfocyten gepresenteerd worden. Het netjes presenteren van “antigenen” gebeurt door zogenaamde major histocompatibility complex (MHC)-moleculen. Deze MHC-moleculen bevinden zich op macrofaagachtige cellen en hebben een tangvormig uiterlijk waardoor ze de peptiden als het ware vast kunnen houden en als een lekkere maaltijd kunnen presenteren aan T-lymfocyten.
Belangrijk is dat als een stuk eiwit niet gepresenteerd kan worden door MHC-moleculen omdat het niet goed in de “tang” past het ook niet gezien wordt door T-lymfocyten en het zijn juist deze T-lymfocyten die een dirigerende en activerende rol hebben in de verdere specifieke afweerreactie. MHC-moleculen bepalen dus voor een belangrijk deel of er al dan niet een afweerreactie in gang gezet wordt. Het beschreven proces wordt antigeenpresentatie genoemd en de cellen die dit doen antigeenpresenterende cellen of APC. Naast dat de APC antigenen (of stukken daarvan) kunnen presenteren hebben ze ook de machinerie om antigenen (zoals eiwitten) te fagocyteren en in hapklare brokken (peptiden) te knippen.
MHC-moleculen worden gecodeerd door een set van MHC genen en deze set van genen varieert in het algemeen heel sterk tussen verschillende individuen van een diersoort. Met andere woorden elk individu presenteert een andere verzameling van peptiden aan zijn populatie van antigeen-specifieke T-lymfocyten. Deze specificiteit van T-lymfocyten vertoont wel veel overlap tussen verschillende individuen, met andere woorden de selectie van hetgeen herkend wordt gebeurt met name op het niveau van het MHC. Het zal dan ook niet verwonderlijk zijn dat gevoeligheid voor medicijnallergie mede afhangt van het MHC haplotype dat een persoon bezit.
Andere belangrijke erfelijke factoren die van invloed zijn op de afweerreactie zijn geslacht en metabolisme. Het is bekend dat vrouwen gevoeliger zijn voor auto-immuunziekten dan mannen en dit is, voor een groot deel althans, terug te voeren op de endocriene (hormonale) beïnvloeding van het afweersysteem. De mate en aard van metabole activiteit kan invloed hebben op hoeveel van bepaalde reactieve moleculen en dus op welke eventuele antigenen in het lichaam terechtkomen of ontstaan (zie ook verderop onder Hoe zit dat nu met medicijnen?).
Naast deze erfelijke factoren zijn er ook tal van omgevingsfactoren die van invloed zijn op de afweerreactie. Hieronder vallen stoffen die aanwezig zijn in ons voedsel, in de lucht (zoals chemicaliën op de werkplek) die we inademen, maar ook factoren als stress (neuro-endocriene factor) en natuurlijk milieuvervuilende stoffen en stoffen die we “vrijwillig” of noodgedwongen tot ons nemen, medicijnen. Hoe meer van deze factoren in negatieve zin samenkomen in een bepaald individu hoe meer kans op het ontwikkelen van ongewenste neveneffecten zoals allergie of auto-immuniteit (zie ook afbeelding 1).
Het is met name door deze complexe veelheid aan factoren dat het tot op heden niet gelukt is om ongewenste immunologische bijwerkingen van stoffen zoals medicijnen te voorspellen en in proefdieren na te bootsen. Van deze factoren lijken die van genetische aard (MHC, metabolisme) het meest zwaarwegend te zijn. Dit is mogelijk ook de belangrijkste reden waarom in toxicologische studies, waarbij om de breedheid van de humane populatie na te bootsen juist geen inteelt-proefdieren gebruikt worden, zelden of nooit immunologische bijwerkingen gevonden worden. Het ontwikkelen van een algemeen experimenteel model, dat wil zeggen een model waarin de immunologische en klinische symptomen tot uitdrukking komen maar dat ook geschikt is om een hele reeks van medicijnen te testen, lijkt dan ook een onhaalbaar doel.
Hoe kan de kans op het ontstaan van medicijnallergie bepaald worden?
Om de kans op het ontwikkelen van allergie voor een medicijn vast te kunnen stellen is het in eerste instantie nodig om na te gaan of het medicijn in staat is het immuunsysteem te stimuleren. Dit zegt echter niet veel meer dan dat het medicijn mogelijk in staat is om in daarvoor gevoelige personen onder bepaalde omstandigheden allergie te veroorzaken. Wat belangrijker is om te weten is of de immuunstimulatie als gevolg van een medicijn specifiek is (dat wil zeggen gericht tegen het medicijn of tegen een auto-antigeen) en of deze specifieke reactie ook leidt tot een specifiek immunologisch geheugen. Met andere woorden in hoeverre is het medicijn in staat het immuunsysteem specifiek gevoelig te maken of te sensibiliseren. Om dit goed vast te kunnen stellen is fundamentele kennis nodig ten aanzien van de biologische mechanismen die betrokken zijn bij immunosensibilisatie door medicijnen.
Daarnaast zou men meer inzicht willen krijgen in de verschillende factoren die van invloed kunnen zijn op het ontstaan van klinisch waarneembare medicijnallergie. Het gaat er dan vooral om een beter idee te krijgen in welke persoonsgebonden eigenschappen en omgevingsfactoren cruciaal zijn. Onderzoek hiernaar zal in mensen plaats moeten vinden maar wordt echter bemoeilijkt door het geringe aantal (bekende) patiënten en de beperkte diagnostische mogelijkheden en middelen.
Het bepalen van de kans op het ontwikkelen van medicijnallergie berust dus op 2 pijlers: 1) vaststellen van de potentie van een stof om het immuunsysteem te sensibiliseren en 2) vaststellen welke factoren het meest van belang zijn bij het ontwikkelen van klinische symptomen. Op dit moment gaat de meeste aandacht bij het onderzoek naar medicijnallergie uit naar het vaststellen van belangrijke mechanismen en daarmee samenhangend naar het ontwikkelen van experimentele modellen om de immunosensibiliserende potentie van stoffen vast te kunnen stellen.
Afb. 2: Schematische weergave van de twee grofweg te onderscheiden fasen van het proces dat begint met immuunreactie en uiteindelijk leidt tot klinisch waarneembare symptomen. De eerste fase begint bij het herkennen van een antigeen in de aanwezigheid van een gevaar-signaal eindigt bij gesensibiliseerde lymfocyten. De tweede fase omvat regulerende processen die ervoor zorgen dat de afweerreactie zo efficiënt mogelijk verloopt (met uiteindelijk activatie van effector mechanismen) en bovendien ook weer afloopt naar de rustsituatie. Hiertoe behoren tal van processen, maar het meest belangrijk zijn wel de fysiologische regelprocessen die ontstaan door een samenspel van neuro-endocriene en immunologische factoren. klik op de afbeelding voor een grotere versie
Co-stimulatie als mechanisme bij ontstaan van medicijnallergie
Net als het hele proces dat leidt tot allergie of auto-immune aandoeningen is ook het mechanistische proces dat leidt immunosensibilisatie door een medicijn erg ingewikkeld. Wat echter helpt bij het verkrijgen van een beter inzicht en hetgeen ook gedaan wordt bij het onderzoek in deze richting is onderscheid te maken tussen initiatiefase van een afweerreactie als gevolg van een medicijn en de fase die uiteindelijk leidt tot symptomen of ziekte (zie afbeelding 2). De fase die uiteindelijk leidt tot klinische symptomen is namelijk ook die fase die sterk onderhevig is aan regulerende factoren en dus moeilijk experimenteel in de vingers te krijgen. De initiatie van een immuunreactie is op dit moment redelijk tot goed te bestuderen.
Afb. 3: Een belangrijke rol binnen de afweerreactie is weggelegd voor de interactie tussen macrofagen als antigeenpresenterende cellen en T-lymfocyten als dirigerende cellen. Een macrofaag is in staat antigenen te fagocyteren, en stukken daarvan met behulp van MHC moleculen te presenteren aan T cellen (dit leidt tot signaal 1 via T cel receptor). De T-cel heeft echter nog een tweede activatie signaal nodig, signaal 2 hetgeen onder andere door de co-stimulatoire receptor CD40 en zijn ligand CD40L (ook wel CD154 genoemd) wordt verzorgd. De expressie van CD40 wordt verhoogd indien de macrofaag voldoende gevaarsignalen (zie de bliksempijlen) ontvangt uit de omgeving.
Bij het bestuderen daarvan is het op de eerste plaats goed te bedenken dat een immuunreactie niet zomaar op gang komt. Hiervoor moet naast herkenning van een specifiek antigeen ook een reeks signalen vrijgegeven worden die aangeven dat er sprake is van een gevaar (zie afbeelding 3). Het “gevaar-signaal” of " danger-signal"-concept is een vrij nieuw idee in de immunologie waarmee een verklaring gezocht wordt voor het gegeven dat er geen reactie optreedt tegen lichaamsvreemd voedsel maar wel tegen lichaamsvreemde bacteriën.
Wat de gevaarsignalen precies zijn is nog niet duidelijk, maar ze zijn waarschijnlijk het resultaat van een verzameling van moleculen die afkomstig zijn van bacteriën (lipiden, suikers, stukken DNA) en van beschadigde of “gestresste” lichaamseigen cellen. Eigenlijk omvat het " danger-signal"-concept een groep van moleculen die op een vrij aspecifieke wijze het immuunsysteem stimuleert en aanleiding is voor ontstekingsreacties. Het gegeven dat deze aspecifieke signalen nodig zijn is al veel langer bekend, maar om dit te beschouwen als gevaarsignalen is nieuw en eigenlijk wel zo verhelderend. Het concept impliceert namelijk dat zonder gevaarsignalen geen immuunreactie optreedt.
De verbinding tussen gevaarsignalen en de specifieke (lymfocyt-gemedieerde) afweer wordt gevormd door macrofagen en macrofaagachtige dendritische cellen. Deze cellen herkennen via allerlei receptoren de gevaarsignalen, produceren als reactie daarop allerlei immunostimulerende cytokinen, en kunnen bovendien antigenen opnemen en stukken daarvan presenteren aan specifieke T-lymfocyten.
Bovendien brengen deze macrofagen, of ook wel antigeenpresenterende cellen, speciale receptoren tot expressie die absoluut noodzakelijk gebleken zijn om T-lymfocyten verder te activeren. Deze speciale receptoren worden co-stimulatoire moleculen genoemd en het proces waar deze receptoren bij betrokken zijn heet co-stimulatie. Een bekend co-stimulatoir molecuul is de CD40 receptor die aanwezig is op macrofagen en waarvan het ligand (L), CD40L, op T-cellen zit (zie afbeelding 3).
Hoe zit dat nu met medicijnen?
Klassieke medicijnen zijn eigenlijk zonder uitzondering zo klein (minder dan 1000 dalton of D, gewichtseenheid voor moleculen, 1 D is 1,66 × 10-24 gram) dat ze niet zonder meer herkend worden door de antigeen-specifieke receptoren van het immuunsysteem. Het immuunsysteem kan namelijk alleen eiwitten of peptiden herkennen die groter zijn dan 10.000 D.
Om toch herkenbaar te zijn voor het immuunsysteem moeten deze kleine medicijnmoleculen eerst binden aan een groter eiwitmolecuul. Op dat moment heet het kleine molecuul hapteen en het geheel van molecuul met eiwit, hapteen-drager complex. Het geheel van hapteen-drager complex kan door macrofagen opgenomen worden en via MHC gepresenteerd worden aan T-lymfocyten. Een klein molecuul kan natuurlijk ook rechtstreeks binden aan MHC of aan het peptide dat al door MHC gepresenteerd wordt.
De meeste medicijnen zijn echter weinig of niet reactief, dat wil zeggen niet in staat zo maar te binden aan een dragermolecuul. Medicijnen kunnen wel reactief worden als gevolg van metabolisme (bio-activatie) en een hapteen-drager complex vormen dat herkenbaar is voor het immuunsysteem.
Als medicijnen eenmaal reactief zijn geworden kunnen ze als gevolg van die reactiviteit ook direct schade toebrengen aan weefsels en cellen. De schade kan uiteindelijk leiden tot het ontstaan van ontstekingsreacties met als gevolg het ontstaan van gevaarsignalen en co-stimulatie. Omdat gevaarsignalen en co-stimulatie absoluut noodzakelijk lijken voor een goede activatie van het afweersysteem krijgen deze processen steeds meer aandacht in het onderzoek naar medicijnallergie.
Hoe kan dit bestudeerd worden?
Zoals vermeld zijn er geen goede proefdiermodellen die de klinische symptomen van medicijnallergie nabootsen. Maar er is wel een proefdiermodel om de sensibilisatiefase als gevolg van medicijnen te bestuderen. Dit model heet de popliteale lymfkliertest (afgekort als PLK-test, zie afbeelding 4). In deze test wordt de te onderzoeken stof in de voetzool van een muis gespoten en na zeven dagen wordt de klier in de knieholte (popliteale lymfklier), hetgeen de klier is die het dichtst in de buurt van de poot zit en ook het eerst reageert op de lokale prikkel, nader bestudeerd.
Afb. 4: De popliteale lymfekliertest (PLK-test) wordt gebruikt om na te gaan of een medicijn een immunostimulerende of immunosensibiliserende werking heeft. De stof wordt in een kleine hoeveelheid onder de huid van de voetzool gespoten. Na zeven dagen wordt de klier die de poot “draineert”, de popliteale lymfeklier, geïsoleerd en wordt nagegaan in hoeverre de klier geactiveerd is.
De PLK-test is al veel gebruikt om na te gaan of stoffen, met name medicijnen, in staat zijn het immuunsysteem te stimuleren en gebleken is dat medicijnen die bij de mens problemen veroorzaken die duiden op allergie een positieve reactie (vergroting van de klier) geven in deze test. Als zodanig is de PLK-test dan ook een geschikte test om nieuwe medicijnen te “screenen” op immunostimulerende werking. Hierbij moet wel nog maar eens benadrukt worden dat de uitslag van de PLK-test nog niets zegt over het ontwikkelen van klinische vormen van allergie. De uitslag zegt alleen iets over de kans daarop.
Medicijnen die veel onderzocht zijn met de PLK-test zijn diphenylhydantoine (DPH), een middel tegen epilepsie, en D-penicillamine (D-Pen), een middel tegen rheuma. Indien deze stoffen in de voetzool gespoten worden, zorgen ze voor een sterke vergroting van de popliteale lymfklier. Deze vergroting gaat gepaard met een toename aan T en B lymfocyten, en een verhoogde produktie van cytokines. Anders gezegd, de stoffen zijn duidelijk in staat om het immuunsysteem te stimuleren, hetgeen overeenkomt met het feit dat beide stoffen in sommige gebruikers allergie veroorzaken.
Afb. 5: Weergave van het effect van twee medicijnen in de PLK-test. Op de x-as staat de mate van immuunactivatie in de klier weergegeven. Hiervoor kunnen verschillende parameters gebruikt worden, zoals aantallen cellen of antilichaamproductie door cellen uit de klier. Naast het effect van twee stoffen, D-penicillamine (D-Pen) en diphenylhydantoine (DPH) is ook naar het effect van deze stoffen in combinatie met een CD40L (CD154)-blokkerend monoclonaal antilichaam gekeken. Indien CD154, en dus signaal 2 of co-stimulatie, geblokkeerd wordt treedt er geen of minder activatie van de klier op.
De cruciale stap in het vaststellen van de rol van co-stimulatie is geweest om de interactie van de co-stimulatoire receptor CD40 en zijn ligand CD40L, ook wel CD154 genoemd, te blokkeren. Dit is gedaan met behulp van een specifiek monoclonaal antilichaam tegen dit molecuul, ook wel anti-CD154 genoemd. Inderdaad blijkt dat voorbehandeling van de muizen met anti-CD154 voorkomt dat DPH of D-Pen nog een positieve reactie in de PLK-test veroorzaakt (zie afbeelding 5). Het gegeven dat co-stimulatie cruciaal is voor immuunsensibilisatie als gevolg van medicijnen en dus ook voor de eerste immunologische stappen die kunnen leiden tot allergische reacties kan belangrijke implicaties hebben.
Wat is de betekenis van de belangrijke rol van co-stimulatie?
De bevinding dat co-stimulatie inderdaad cruciaal is voor immunostimulatie door medicijnen draagt in belangrijke mate bij aan het conceptuele denken ten aanzien medicijnallergie en bovendien kan dit gegeven het voorspellen van een immunostimulerende werking in proefdieren vereenvoudigen.
Conceptueel kan de rol van co-stimulatie althans een gedeeltelijke verklaring zijn voor de auto-immunogene effecten die optreden bij medicijnallergie. Hierbij is het van belang te weten dat alle gezonde mensen auto-reactieve T en B-cellen in hun lijf hebben. Waarom dit zo is, is nog niet helemaal duidelijk, maar het idee is dat deze auto-reactieve cellen als een soort controlerend netwerk ervoor zorgen dat binnen het immuunsysteem een afspiegeling aanwezig is van de meest gangbare moleculen in het lichaam. Op deze wijze zou het immuunsysteem dan weten welke antigenen lichaamseigen zijn. De reden waarom dit auto-reactieve netwerk normaliter in rust is, zou te maken kunnen hebben met het ontbreken van gevaarsignalen en dus voldoende co-stimulatie.
Door co-stimulatie te induceren zouden allergene medicijnen dit netwerk zodanig uit balans kunnen brengen dat bepaalde auto-immune lymfocyten aan de controle van het netwerk ontsnappen met als gevolg het optreden van auto-immuunachtige fenomenen of zelfs auto-immuunziekten. Initiatie van co-stimulatie als gevolg van blootstelling aan allergene medicijnen zou zo een mechanistische verklaring kunnen zijn voor het gezamenlijk optreden van zowel auto-reactieve en allergische reacties als gevolg van medicijnen, en bovendien van de vaak tijdelijke aard van de klinische verschijnselen. Immers als de co-stimulatie afneemt na het stopzetten van de medicijntherapie, kan het netwerk weer hersteld worden.
De kennis omtrent de rol van co-stimulatie kan ook van nut zijn bij het screenen van medicijnen op allergene werking. Voorlopig blijft het screenen op, of voorspellen van, de allergene potentie van medicijnen het hoogst haalbare. Zoals vermeld zou de PLK-test zich hier goed voor lenen. Deze test duurt op de huidige manier 7 dagen, dat wil zeggen zeven dagen tussen inspuiten van de stof en uitlezen van het effect (lymfkliervergroting). Maar de verhoging van co-stimulatoire receptoren is al na 2-3 dagen goed meetbaar.
Met andere woorden een PLK-test zou met de nieuwe informatie over de rol van co-stimulatie een aantal dagen ingekort kunnen worden. Dit is met name van belang omdat sommige stoffen door hun schadelijke effect in de poot behoorlijke last kunnen bezorgen aan de muizen. Het meten van co-stimulatie zou zo kunnen bijdragen aan een verfijning van de PLK-test en daarmee aan eventueel dierenleed. Tot slot en meer naar de toekomst gericht is het denkbaar dat middels het blokkeren van co-stimulatie de immunologische bijwerkingen van allergene medicijnen voorkomen kunnen worden.
Tot slot
Samenvattend kan gesteld worden dat niet te voorspellen is of een medicijn daadwerkelijk allergie of auto-immune aandoeningen kan veroorzaken. Wel kan nagegaan worden of een medicijn in staat is het immuunsysteem te stimuleren of te sensibiliseren en dat er een kans is dat een medicijn immunologische bijwerkingen heeft. Dit zal voorlopig wel zo blijven aangezien we nog niet eens goed weten welke factoren bij medicijngebruikers op welke manier bijdragen aan het ontstaan van medicijnallergie.
Met in het achterhoofd dat de meeste symptomen van medicijnallergie van voorbijgaande aard zijn kunnen we in eerste instantie misschien ook wel volstaan met het vaststellen van het gevaar op het ontstaan van medicijnallergie en dit dan heel duidelijk te vermelden in de bijsluiter. Het is natuurlijk wel belangrijk om verder te onderzoeken welke regulerende factoren (of het ontbreken daarvan) bij de mens van cruciaal belang zijn voor het optreden van klinische effecten. Hierdoor zouden mensen beter beschermd kunnen worden tegen nare bijwerkingen en kennis ten aanzien van regulerende processen zou mogelijk ook weer bij kunnen dragen aan de verdere ontwikkeling van meer relevante proefdiermodellen waarmee medicijnallergie op een echt goede manier voorspeld kan worden.
Bronnen:
Griem P, Wulferink M, Sachs B, Gonzalez JB, Gleichmann E. Allergic and autoimmune reactiosn to xenobiotics: how do they arise? Immunology Today 19, 133-141, 1998.
Pichler WJ. Modes of presentation of chemical neoantigens to the immune system. Toxicology 181-182, 49-54, 2002.
Pirmohamed M, Niasbitt DJ, Gordon, F., Park BK, The danger hypothesis-potential role in idiosyncratic drug reactions. Toxicology 181-182, 55-63, 2002.
Cruchella RS, Drug metabolims, danger signals, and drug-induced hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 108, 475-488, 2001.
Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr. Opin Lalergy Clin Immunol 1, 305-310, 2001.
Nierkens S, Van Helden P, Bol M, Bleumink R, Van Kooten P, Ramdien-Murli S, Boon L, Pieters R. Selective requirement for CD40-CD154 in drug-induced type-1 versus type-2 responses to TNP-OVA. J. Immunol. 168, 3747-3754, 2002.
Schwartz M, Cohen IR. Autoimmunity can benefit self maintenance. Immunology Today 21, 265-268, 2000.
Galluci S, Matzinger P. Danger signals: SOS tot the immune system. Current opinion in Immunology 13, 114-119, 2001
Janeway C, Travers P. Immunobiology, 5e ed. 2002, met name hoofdstuk 1 en 11.