Muizen die vertrouwd raken met een nieuwe omgeving waar ze voedsel kunnen vinden. Ratten die ontdekken dat een druk op de knop beloond wordt met suikerwater. En natuurlijk de bekende hond van Pavlov, die ging kwijlen zodra de etensbel luidde. Klassieke voorbeelden van conditionering, het aanleren van gedrag dat een (positieve of negatieve) beloning oplevert. Maar hoe gaat dat leren in zijn werk? Wat gebeurt er in het brein?

Leren over leren. Dat is, kort samengevat, het doel dat Cyriel Pennartz zich voor de komende jaren heeft gesteld. Met financiële steun van de Universiteit van Amsterdam, NWO en de overheid, die via de zogenaamde BSIK-regeling onze kennisinfrastructuur wil verbeteren, buigt de UvA-hoogleraar Dierfysiologie en Cognitieve Neurowetenschappen zich over leerprocessen in de hersenen.

Al in de jaren zeventig werd geopperd dat slaap onontbeerlijk is om te kunnen leren. “Een logische gedachte”, aldus Pennartz. “Tijdens ons wakende bestaan gebeurt er immers van alles. Die dagelijkse gebeurtenissen snel even vastleggen in het brein, dat lukt nog wel. Maar schiften tussen belangrijke en onbelangrijke zaken en de definitieve opslag van relevante ervaringen in het geheugen vergen meer tijd. Daarbij is het handig als er even geen nieuwe zintuiglijke input is die zich zou kunnen vermengen met reeds aanwezige informatie.”

Tijdens de slaap lijken de ideale condities voorhanden om te leren, of beter gezegd, om datgene wat eerder in wakkere toestand werd aangeleerd in het geheugen te consolideren. Maar dat bewijst nog niet dat we inderdaad al slapend leren. Een verstoorde slaap leidt tot slechtere prestaties. Maar wat zegt dat? Als je iemand midden in de nacht wakker maakt, kan dat resulteren in geheugenproblemen maar ook in verminderde aandacht of concentratie. Allerlei processen verlopen moeizamer. De specifieke relatie tussen slapen en leren is op die manier niet goed na te gaan.

Koorzang van neuronen

Maar hoe dan wel? De techniek levert de oplossing. Het toverwoord: tetroden, bundeltjes van elektroden die de elektrische activiteit meten van hersencellen in proefdieren, zowel in wakende als slapende toestand. Totale verstoring van de slaap is daarmee dus niet meer nodig. Bovendien is het instrumentarium zo gevoelig dat zelfs de elektrofysiologische gedragingen van enkele tientallen hersencellen afzonderlijk vallen af te lezen. “Elk elektrisch pulsje van elke cel wordt tot op een duizendste van een seconde nauwkeurig geregistreerd en kan vergeleken worden met de pulspatronen van andere cellen.”

Pennartz gebruikt de methode voor onderzoek naar zogenaamde ensembles, kleine groepjes samenwerkende neuronen die gelijktijdig elektrische prikkels afgeven: ‘vuren’ in jargon. De cellen in een ensemble verheffen als het ware groepsgewijs, in koor dus, hun stem. Ze scanderen allemaal tegelijk dezelfde boodschap, wat zich vertaalt in synchroon lopende elektrische ritmes. Pennartz is vooral geïnteresseerd in de specifieke cadans tijdens de slaap.

Opvallend genoeg vertoont die overeenkomsten met het activiteitenpatroon dat hersencellen genereren als het proefdier wakker is. Replay, wordt dit fenomeen genoemd: het gedurende de slaap opnieuw ‘afspelen’ van informatie die in wakende toestand is vergaard. Van cruciaal belang, vermoedt Pennartz, voor het vastleggen van gebeurtenissen in het geheugen, en dus ook voor leerprocessen. “Stel, een dier legt een bepaalde route af. In het brein vertaalt zich dat in een elektrofysiologisch patroon: sommige cellen vuren eerst, daarna volgt een ander groepje, en weer een ander, enzovoorts. Dezelfde constellatie zien we ook tijdens de slaap. Informatie uit voorafgaande wakkere perioden lijkt te worden herhaald.”

Dit proces speelt zich met name af tijdens diepe slaap, ook wel de slow wave-fasegenoemd, naar de langzame elektrische golven die de hersenschors dan produceert. Maar in dieper gelegen hersengebieden, vertelt Pennartz, is de hersenactiviteit tijdens deze fase veel onregelmatiger. "In de hippocampus bijvoorbeeld, een hersencentrum dat cruciaal is voor geheugenvorming, ontstaan pieken, series hoogfrequente elektrische pulsen die we rimpelingen of ripples noemen. De meeste replay zien we juist tijdens die rimpelingen. We denken dat de hippocampus zich dan “oplaadt” om informatiepatronen die eerder binnenkwamen opnieuw te genereren. Waarschijnlijk is dat noodzakelijk om ze door te kunnen geven aan andere centra in het brein, die zorgen voor definitieve opslag in het geheugen."

Daarbij geldt: de ene herinnering is de andere niet. Het lijkt erop dat nieuwe informatie leidt tot meer replay dan oude kennis, en tot krachtiger en massaler vuren door cellen in bepaalde hersengebieden. Betrokken ensembles zijn daardoor beter in staat verbindingen tussen hersencellen (synapsen) te beïnvloeden. Pennartz: “Hoe krachtiger het vuren, des te sterker de verandering, vermoeden we. Door middel van replay kan het geheugen dan ook min of meer worden gemodelleerd; er ontstaan als het ware synaptische geheugensporen, waar het proefdier op terug kan vallen als het in een vergelijkbare situatie belandt. Replay effent het pad naar het juiste gedrag.”

Dutje in de scanner

Nog voor de herfst, start Pennartz met nieuwe experimenten met ratten, waarin geheugen en replay centraal staan. “Het plan is om replay te blokkeren met behulp van farmacologische stoffen die prikkeloverdracht beïnvloeden, en te kijken of consolidatie in het geheugen daardoor anders verloopt. De ratten in kwestie lijden er niet onder, die slapen gewoon door. Maar we verwachten wel dat hun leerprestaties afnemen, of in elk geval veranderen. Uiteindelijk willen we begrijpen hoe hun brein leert een beloning te voorspellen op basis van prikkels uit de omgeving.”

Maar ook menselijke hersenen hebben Pennartz’ warme belangstelling. Hij hoopt zijn dierstudies dan ook te combineren met klinisch onderzoek samen met radiologen en nucleair geneeskundigen uit het AMC. Hoewel de plannen nog niet zijn uitgekristalliseerd, is wel al duidelijk dat de focus zal liggen op moderne beeldvormende technieken als functional magnetic resonance imaging (fMRI) en positron emission tomography (PET). Ard den Heeten, hoogleraar Radiologie: “Functionele MRI leent zich bij uitstek om na te gaan welke hersengebieden betrokken zijn bij een bepaalde activiteit. Dat kan door het aanbieden van zintuiglijke prikkels, zoals geuren of geluiden, maar ook door bepaalde emoties op te roepen, de proefpersoon rekensommetjes te geven of een geheugentaak. In real time zien we vervolgens de effecten daarvan op de verschillende centra in het brein.”

Voor slaaponderzoek is de techniek minder geschikt. “Zo makkelijk is het immers niet om op commando een dutje te doen in de scanner. Zeker niet als je bedenkt hoeveel lawaai zo’n apparaat produceert. Diverse leveranciers van MRI-scanners experimenteren gelukkig met antigeluid, dat de herrie tijdens het scannen moet beperken. Dus wie weet wordt ook slaaponderzoek met fMRI in de toekomst mogelijk.”

Nu al liggen er mogelijkheden voor brain imaging tijdens de slaap met behulp van relatief stille PET-scanners, denkt Pennartz. En als alternatieve methode noemt Den Heeten het voor Nederland vrij nieuwe arterial spin labeling: een techniek die ook de analyse van langzamere processen in de hersenen mogelijk maakt. “Met behulp van elektromagnetische spoelen voorzien we de bloedvaten die naar de hersenen lopen van magnetische gelabelde protonen, die we volgen op hun tocht door het brein. Zo zien we precies waar ze terechtkomen, en wat er verandert in de bloedvoorziening.” Ook arterial spin labeling kent echter nadelen: eigenlijk mogen proefpersonen tijdens hun slaap niet of nauwelijks bewegen. “Daar moeten we nog iets op vinden”, erkent Den Heeten. “Maar we hoeven natuurlijk ook niet per se alleen maar naar slaap te kijken. Ook slaapgerelateerde processen geven veel informatie.” Pennartz: “Geheugenconsolidatie vindt niet alleen tijdens de slaap plaats. Ook als de proefpersoon wakker is maar ontspannen, worden leerervaringen verder verwerkt.”

Doorgeschoten leerproces

Interessant, maar heeft de kliniek daar ook wat aan? Pennartz ziet; zij het pas op de lange termijn – vele mogelijke toepassingen. “Het ontstaan van angst- en dwangstoornissen of chronische stress heeft alles te maken met conditionering en geheugen. Dus hoe meer we daarvan weten, hoe beter we patiënten met dergelijke stoornissen kunnen behandelen en begeleiden. Hetzelfde geldt voor mensen met een Post Traumatische Stress Stoornis. Neurowetenschappers denken dat de herinnering aan een traumatische ervaring nog enige tijd na die ervaring zelf te veranderen is. Wellicht kan dat door replay te manipuleren.”

Ook de verslavingszorg zou van zijn onderzoek kunnen profiteren. “In het ventrale stratium, de hersenkern die belangrijk is voor verslavingsgedrag, treedt eveneens replay op. Afhankelijkheid van alcohol of drugs kunnen we misschien beschouwen als een te ver doorgeschoten leerproces.” Dat sluit mooi aan bij recent onderzoek naar verschijnselen als craving (het verlangen naar verslavende stoffen), dat een belangrijke rol speelt bij het instandhouden van verslavingsgedrag en de terugval na een periode van onthouding. Craving blijkt sterk beïnvloed door drugsgerelateerde prikkels ( cues), zoals plaatjes van naalden of flessen. De verwerking van dergelijke cues door het geheugen verloopt afwijkend bij verslaafden. Alcoholisten hebben bijvoorbeeld een veel sterker geheugen voor alcoholgerelateerde cues dan voor neutrale prikkels.

Als laatste voorbeeld van mogelijke klinische spin off noemt Pennartz de behandeling van epilepsie. “De rimpelingen die zo belangrijk zijn voor replay lijken enigszins op een epileptische aanval, hoewel het natuurlijk om een milde, gezonde vorm gaat. Meer inzicht in de microvariant, de normale ripples bij gezonde proefpersonen, biedt op termijn misschien een ingang om ook de full blown versie beter te behandelen. Epilepsie is een vloedgolf van ongecontroleerde elektrische activiteit die door de hersenen raast. Het wachten is nu op een effectieve stormvloedkering.”