“Muizen waarbij TGF-ß zijn werk niet goed kan doen gaan als embryo al dood door defecten in de bloedvatvorming”, vertelt prof. dr. Peter ten Dijke (Moleculaire Celbiologie). “Dat wijst erop dat het molecuul een cruciale rol speelt bij de vorming van bloedvaten.” TGF-ß, voluit Transforming Growth Factor-ß, is een zeer veelzijdig eiwit. Het is betrokken bij de signaaloverdracht, het geheel van boodschapperstoffen waarmee cellen met elkaar communiceren.
Als je cellen vergelijkt met een fabriek waarin allerlei stoffen gemaakt worden, dan is een stof als TGF-ß te vergelijken met een order. Als er een order (TGF-ß) de cel bereikt dan gaat men daar aan de slag om het gevraagde product te maken. Dat gaat bij een fabriek via omwegen: de brief komt binnen op de postkamer en wordt dan door een postbode bezorgd bij de geadresseerde die vervolgens weer anderen aan het werk zet. Zo gaat het ook in de cel. Daar bindt TGF-ß aan een receptor op het celoppervlak, vervolgens worden er in de cel verschillende andere stoffen geactiveerd. Uiteindelijk bereikt het signaal de kern met het erfelijk materiaal. Hier draait het om: er wordt genen aangezet die vervolgens zorgen voor eiwitjes waardoor er bijvoorbeeld bloedvaatjes gevormd worden.
Abraham Lincoln
Als er bij zo’n basaal proces iets misgaat, kan dat leiden tot ziektes. Inmiddels zijn er verschillende aandoeningen geïdentificeerd waarbij de boodschap van TGF-ß niet goed overkomt. Zoals bij het syndroom van Marfan, een erfelijke afwijking van het bindweefsel. Mensen met Marfan zijn vaak lang en dun, met relatief lange ledematen en flexibele gewrichten. De Amerikaanse president Abraham Lincoln had waarschijnlijk dit syndroom – overigens zonder dit te weten, want Marfan werd pas twintig jaar na zijn dood voor het eerst beschreven. Een erfelijke fout in het eiwit fibrilline ligt aan de basis van het syndroom. Fibrilline is een onderdeel van het weefsel dat zich buiten de cel bevindt (de extracellulaire matrix), meestal is dat bindweefsel. Maar afwijkingen in het bindweefsel konden nooit alle kenmerken van Marfan verklaren, zoals de afwijkingen aan het skelet. De kijk op Marfan is veranderd door de ontdekking van de bijzondere rol die TGF-ß hierbij blijkt te spelen.
“TGF-ß wordt in inactieve vorm door cellen geproduceerd en vervolgens in de extracellulaire matrix opgeslagen voor later gebruik”, legt Ten Dijke uit. “Bij het syndroom van Marfan werkt die opslag niet goed en daardoor is er te veel TGF-ß actief. Bij proeven met een diermodel van het syndroom van Marfan bleken de symptomen te verdwijnen als er antilichamen worden gegeven die TGF-ß wegvangen.” In Amerika krijgen Marfan-patiënten als experiment al het medicijn Losartan, dat hierop gebaseerd is.
Deze ontdekking is te danken aan het verleggen van de focus van binnen naar buiten de cellen. Ten Dijke: “In de afgelopen tien jaar hebben wij onderzoekers ons geconcentreerd op de effecten van TGF-ß ín de cel. Nu weten we daar veel van en gaan we kijken naar de regulering van de stof buiten de cel. Daar valt nog veel te ontdekken.”
Littekens
Hoewel Ten Dijke vooral fundamenteel onderzoek doet, wil dat allerminst zeggen dat daar uiteindelijk geen behandelingen uit kunnen voortkomen. Zo houdt hij zich momenteel bezig met de vorming van bloedvaatjes rond tumoren. Een tumor heeft voor zijn groei continue nieuwvorming van bloedvaatjes nodig. Ook hierbij is de signaalstof TGF-ß betrokken. “We hebben hiervoor nu verschillende proefdiermodellen opgezet, waarbij we gaan proberen de signaalroute te blokkeren die leidt tot bloedvatvorming bij tumoren. Als dit lukt zou je hiermee groei en uitzaaiing van kankers kunnen tegengaan.”
Ruim 20 jaar geleden ontdekte Ten Dijke een toen nog onbekend type TGF-ß, namelijk TGF-ß3, een type dat nu in de belangstelling staat bij onderzoek naar littekenvorming. Doel is op basis hiervan een middel te ontwikkelen dat wonden kan laten genezen zonder dat er een ontsierend litteken zichtbaar blijft. “TGF-ß is echt een master regulatorin het hele lichaam. Dat maakt het ook zo interessant om er onderzoek naar te doen”, aldus de moleculair bioloog.