Je leest:

Intrigerende dirigenten

Intrigerende dirigenten

Auteur: | 1 maart 2008

Dendritische cellen zijn de spil in afweerreacties. In rijpe toestand worden ze gekenmerkt door de vele uitlopers (dendrieten). Ze signaleren indringers en sturen andere immuuncellen aan. Of je nu reuma, kanker, allergieën, transplantaties of diabetes onderzoekt, niemand kan heen om deze veelarmige dirigenten.

Dendritische cellen (DC) zijn afweercellen die zich – behalve met dirigenten – laten vergelijken met (sommige) managers. Loopt alles goed (zijn er geen ziekteverwekkers) dan doet de manager het rustig aan. Af en toe eet hij wat (bijvoorbeeld een dode cel). Dienen zich echter problemen aan (een bacterie bijvoorbeeld) dan komt hij in actie. Afhankelijk van de aard van het probleem bepaalt hij wie (welk type T-cel) hij hiervoor het beste kan inschakelen.

Dendritische cellen (dc) spelen een centrale rol in het immuunsysteem. Ze fungeren ten eerste als schildwachten: strategisch opgesteld op plaatsen waar zich ook de meeste ziekteverwekkers aandienen, zoals in de huid en de slijmvliezen van long en darm. Maar ook in organen als hart en nieren komen DC voor. Pikken ze een ziekteverwekker op dan snellen ze naar een lymfeknoop waar ze de in mootjes gehakte indringer presenteren aan collega-afweercellen van een ander type. Tegelijkertijd manen ze de jongelingen van het immuunsysteem (‘naïeve’ T-cellen) zich in de gewenste richting te ontwikkelen. Is de ziekteverwekker bijvoorbeeld een virus, dan zijn Th1-cellen nodig. Steek een worm de kop op, dan is hulp van Th2-cellen geboden.

Rempedaal

DC hebben, als spil in het aansturen van afweerreacties, verantwoordelijk werk. Geen ziekteverwekker mag er doorheen glippen, maar ze mogen ook geen afweerreactie in gang zetten tegen iets onschuldigs als het eigen weefsel. Want dan ontstaat een auto-immuunziekte. En als ze normale bestanddelen van voedsel, zoals gluten in brood, niet als veilig herkennen, kunnen ze ernstige allergieën aanzwengelen. Bij zwangerschap is het voor DC helemaal opletten geblazen. De baby die in het lichaam groeit heeft weliswaar voor een deel vreemd DNA, maar ook hier is het nu niet de bedoeling dat immuuncellen uitrukken.

Om ongewenste immuunreacties tegen te gaan, moeten DC niet alleen bij het gas-, maar ook bij het rempedaal van het immuunsysteem kunnen. Remmen doen ze door het aansturen van zogenaamde regulatoire T-cellen (T-reg). T-reg remmen de activiteit van de zogeheten effector T-cellen (Th1 en Th2-cellen) en zorgen er op die manier voor dat afweerreacties onderdrukt worden.

Goede balans

Hoe belangrijk het aansturen van regulatoire T-cellen is, illustreert dr. René Toes (Reumatologie) met een voorbeeld. “Bij zwangere muizen is aangetoond dat je een spontane abortus krijgt als je de regulatoire T-cellen weghaalt die de foetus herkennen”, aldus Toes. “Bij een zwangerschap zeggen ze tegen andere immuuncellen: het is wel onbekend weefsel, maar doe er maar niets tegen.”

Het is daarom heel belangrijk dat de verschillende soorten T-cellen in een goede balans voorkomen. Als er te weinig T-reg zijn om de effector T-cellen onder de duim te houden, kan het misgaan. “Er zijn nu inderdaad aanwijzingen dat bij reumapatiënten de regulatoire T-cellen het niet goed doen. Hoe dat komt is niet duidelijk.” Hij onderzoekt nu wat bepaalt dat DC tegen de ene naïeve T-cel zeggen dat hij bijvoorbeeld Th1-cel moet worden en tegen de ander regulatoire T-cel.

Toes: “Wat je hoopt is dat je de regulatoire T-cellen de goede kant op kunt duwen en dat de ziekte dan vermindert.” Proeven met muizen hebben inmiddels aangetoond dat artritis (vergelijkbaar met reumatoïde artritis bij de mens) kan verminderen door DC-vaccinatie. Hierbij worden DC geïsoleerd en in een richting gestuurd waar ze alleen nog maar T-reg kunnen activeren. Vervolgens worden ze beladen met de antigenen (moleculen waartegen het lichaam een afweerreactie op gang brengt) weer in de muis geplaatst. “Bij mensen kan dit nog niet, omdat we de antigenen nog niet kennen waartegen bij menselijke artritis een auto-immuunreactie ontstaat.” Dat is anders bij diabetes type 1, verklaart Toes. “De groep van Bart Roep is hiermee dan ook veel verder.”

Afstoting voorkomen

Het tegengaan van ongewenste immuunreacties is niet alleen van belang bij auto-immuunziekten. In de transplantatiegeneeskunde en in de allergologie zou dit concept ook bruikbaar kunnen zijn. Dr. Cees van Kooten (Nierziekten) houdt zich bezig met de afstoting van donororganen. “Toen in de jaren negentig duidelijk werd hoe belangrijk dendritische cellen zijn bij het opstarten van immuunreacties, zijn we gaan kijken hoe je die kunt onderdrukken om afstoting te voorkomen”, vertelt Van Kooten. “Eén van de bevindingen is dat je met corticosteroïden dc functioneel kunt veranderen. Ze zijn dan veel minder in staat om effector t-cellen te activeren. Dat onderzoeken we nu verder.”

Het zou volgens van Kooten zelfs zo kunnen zijn dat DC onder invloed van corticosteroïden T-cellen leren dat het vreemde weefsel ongevaarlijk is. “In dat geval ontstaan er dus regulatoire T-cellen. In diabetesonderzoek is aangetoond dat vitamine D een vergelijkbaar effect kan hebben.” Van Kooten volgt nu dc in nierweefsel voor en na een eventuele afstoting om te kijken hoeveel DC er zitten en van welk soort en of dat samenhangt met afstoting.

Chronische worminfectie

Prof. dr. Maria Yazdanbakhsh (Parasitologie) doet onderzoek naar allergieën. Net als bij een auto-immuunziekte reageert het lichaam bij allergie te sterk op een onschuldige prikkel. Alleen is die prikkel nu niet iets lichaamseigens, maar bijvoorbeeld pinda’s of katten. Yazdanbakhsh: “We hebben in Afrika gezien dat een chronische worminfectie de kans op allergieën vermindert. De worm onderdrukt het immuunsysteem zodat hij zelf niet wordt opgeruimd. Het idee is dat dendritische cellen hierbij belangrijk zijn; de wormen maken moleculen die DC zo beïnvloeden dat ze gaan zorgen voor regulatoire T-cellen.” Een promovendus onderzoekt in hoeverre de functie van DC verschilt bij mensen met en zonder chronische worminfectie. “De voorlopige resultaten laten grote verschillen zien”, aldus Yazdanbakhsh. Misschien opent deze kennis de weg naar celtherapie bij allergieën. “We gaan nu kijken of we moleculen van wormen kunnen koppelen aan allergenen, zodat je specifieke T-reg krijgt, die allergische reacties voorkomen.”

Gynaecologische kankers

Bij kanker is het een heel ander verhaal. “Dan wil je de DC juist achter de broek zitten om in actie te komen tegen de kankercellen”, zegt prof. dr. Kees Melief (Immunohematologie en Bloedtransfusie). “Nadat Ralph Steinman in 1979 de dendritische cellen ontdekt heeft, is geleidelijk duidelijk geworden dat zij het immuunsysteem reguleren. Ik ben er inmiddels van overtuigd geraakt dat bij iedere vorm van vaccinatie het op de juiste manier aansturen van DC essentieel is.”

Melief houdt zich sinds 1975 met tumor-immunologie bezig. Van nature kan het immuunsysteem kankercellen onschadelijk maken, omdat het die vaak herkent aan de speciale tumorantigenen die gezonde cellen niet hebben. Maar omdat tumorcellen lichaamseigen cellen zijn, missen ze de gevarensignalen die micro-organismen als bacteriën en virussen wel hebben. Die activeren daarmee het immuunsysteem extra sterk. Ook voor hun eigen bestwil. “Zonder die gevarensignalen zou influenza in no time een long kunnen vernielen en zou iedereen er onmiddellijk aan dood gaan. Daar is het virus zelf ook niet bij gebaat en daarom heeft het gevarensignalen ingebouwd, zogenaamde TLR-ligands, waardoor de DC heel snel geactiveerd worden.”

Zalfje

De groep van Melief is bezig een therapeutisch vaccin tegen baarmoederhalskanker te ontwikkelen en gebruikt daarbij de truc van micro-organismen. Brokstukken van HPV, het virus dat baarmoederhalskanker veroorzaakt, worden samen met TLR-ligands ingespoten of in een zalfje op de huid gesmeerd. Deze antigenen worden vervolgens door dc opgenomen, die hierdoor uitrijpen. “Die gerijpte DC reizen vervolgens, beladen met HPV-antigenen, af naar de lymfeklieren”, vertelt Melief. “En daar wordt de immuunrespons keihard aangezet.”

Hetzelfde vaccin wordt nu getest bij vrouwen met voorstadia van andere gynaecologische kankers die door HPV veroorzaakt worden, zoals aan de schaamlippen. Melief noemt dat een groot succes. “Meer dan de helft van de vrouwen heeft er baat bij. Bij een kwart verdwijnt de ziekte helemaal, inclusief het virus.”

Woekeringen

Prof. dr. Maarten Egeler (Kindergeneeskunde) is ook gefascineerd door dc en tumoren, maar dan op een heel andere manier. Hij behandelt kinderen met Langerhans Cel Histiocytose (LCH), zeldzame woekeringen van DC. Zijn interesse werd gewekt door een van zijn allereerste patiëntjes, die deze ziekte had. Sindsdien heeft hij een florerende onderzoekslijn op dit gebied opgezet.

De Langerhanscel is een dendritische cel, genoemd naar zijn ontdekker, Paul Langerhans, die ook de eilandjes in de alvleesklier hun naam gaf. “Ongeveer 2 procent van je huidcellen zijn Langerhanscellen”, vertelt Egeler. Hoe de woekering ervan precies ontstaat en of het echt kanker mag heten, is object van studie. “Het zou best een heel zware immunologische reactie kunnen zijn op bijvoorbeeld een virus”, aldus Egeler.

Karakteristieke kenmerken

Recent onderzoek waar hij aan mee werkte en dat onlangs in Nature Medicinestond, wijst ook in die richting. “Tot nu toe zijn er geen redenen om het kanker te noemen, want karakteristieke kenmerken daarvan, zoals door bot heen groeien en veelvuldige mutaties, treden niet op. Maar dat wil niet zeggen dat de ziekte niet dodelijk kan zijn. Als organen worden geïnfiltreerd door te veel Langerhanscellen, kunnen ze niet meer normaal functioneren. 80 tot 85 procent van de patiënten kunnen we genezen met chemotherapie, maar ik wil weten waarom 15 tot 20 procent níet reageert op de behandeling.”

Normaal rijpen de Langerhanscellen uit als ze een pathogeen hebben opgepikt en vertrekken naar de lymfeknopen om het te presenteren. Maar bij LCH-patiënten rijpen en migreren deze cellen niet. Ze delen zich wel veelvuldig, maar blijven in het aangedane orgaan zitten. Daar richten ze schade aan. “We hebben daarom in het verleden een therapie geprobeerd die de rijping stimuleert, maar dat werkte helaas niet.”

Het moge duidelijk zijn: de dendritische cel heeft nog lang niet al haar geheimen prijs gegeven.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 maart 2008

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.