In landen waar veel sojaproducten worden gegeten, komen allerlei ziekten minder voor dan in Europa en de Verenigde Staten. Het gaat daarbij niet om de minste aandoeningen: hart- en vaatziekten, botontkalking en allerlei vormen van kanker. Nu zijn er natuurlijk wel meer verschillen tussen deze landen. En wie veel soja eet, consumeert waarschijnlijk minder vlees, wat de kans op hart- en vaatziekten en darmkanker zou verkleinen.
Toch staat wel vast dat er meer aan de hand is met soja. Het is al jaren bekend dat de eiwitrijke sojaboon stoffen bevat die op vrouwelijke hormonen lijken, de zogenaamde fyto-oestrogenen. Kan dat de gezondheidseffecten verklaren? Tot nu toe was daarvoor te weinig kennis over het werkingsmechanisme van fyto-oestrogenen. De groep van dr. Clemens Löwik deed onderzoek naar genisteïne, een fyto-oestrogeen uit soja. Het zit ook in bepaalde voedingssupplementen. De onderzoekers kwamen tot verrassende conclusies, die gepubliceerd zijn in het Journal of Biological Chemistry van november 2002.
Bot of vet
“Uit ons onderzoek blijkt dat genisteïne alleen in een lage concentratie de botvorming versterkt”, vertelt Löwik. “Bij een hoge concentratie wordt niet de vorming van bot, maar van vetweefsel gestimuleerd. Dat was niet eerder bekend.” Hoe is dit mogelijk? Löwik legt uit dat de stof zich aan twee typen receptoren in de cel kan binden, die vervolgens tegengestelde effecten hebben. “We hebben dat onderzocht in stamcellen die al enigszins gedifferentieerd waren. Ze stonden op een kruispunt in hun ontwikkeling en konden nog uitgroeien tot botvormende cel of tot vetcel.”
Genisteïne staat bekend als een fyto-oestrogeen. “En inderdaad bindt de stof zich in de cel het liefst aan een oestrogeenreceptor,” zegt de onderzoeker, “niet zo sterk als menselijk oestrogeen, maar wel op dezelfde manier. Die receptor wordt daardoor actief en gaat via het DNA invloed uitoefenen op de stoffen die de cel maakt. In de stamcellen uit onze proef stimuleert dat de ontwikkeling tot een botvormende cel. Wat wij nu ontdekt hebben is dat genisteïne zich ook kan binden aan de receptor PPAR-gamma, die de ontwikkeling dan juist richting vetcel stuurt. Die binding is zwakker dan bij de oestrogeenreceptor, en daarom krijgt dat proces pas invloed bij hogere concentraties. Het is dus een evenwicht, dat omslaat richting vetcelvorming als er veel genisteïne in de cel terechtkomt.”
Voedingssupplementen
De concentraties genisteïne waarbij dat evenwicht een rol speelt, zijn volgens Löwik goed te bereiken door sojaconsumptie. De piek voor botvorming ligt rond de 1 micromolair. Ter vergelijking: een onderzoek onder veertigplussers in Japan liet een gemiddelde serumconcentratie van 0,49 micromolair zien. Leeftijdgenoten uit Groot-Brittannië hadden daar maar een fractie van: 0,033 micromolair. Met gewoon veel soja eten kun je waarschijnlijk al een te hoge concentratie genisteïne krijgen, stelt Löwik. “Maar dat is nog veel waarschijnlijker als je voedingssupplementen slikt waar deze stof in grote hoeveelheden inzit. En die kun je gewoon bij Albert Heijn kopen.”
Is het niet vreemd dat oestrogeenreceptoren ook kunnen reageren op andere stoffen dan hun eigenlijke doelstof? “Nou, zo moet je dat niet zien”, reageert Löwik. “Het is geen één op één-relatie. Oestrogeen is een relatief simpele stof, die tal van dingen doet in het lichaam en waar veel andere stoffen op lijken. Bovendien zijn deze receptoren er niet alleen om op oestrogeen te reageren. Het vermoeden wordt steeds sterker dat het reageren op dat geslachtshormoon eigenlijk een secundaire functie is, bovenop andere, veel oudere mechanismen. In het januarinummer van Nature Medicine hebben wij samen met Italiaanse onderzoekers een studie gepubliceerd die dat in een nieuw licht stelt.” Het blad wijdt er ook een commentaar aan, waarover straks meer.
Gevoelige camera
Het artikel in Nature Medicine draait om lichtgevende muizen. De Italiaanse onderzoekers hebben een speciale muizenstam gemaakt om te kunnen volgen in welke weefsels de oestrogeenreceptoren actief zijn. Bij deze dieren is een extra stukje DNA ingebracht, dat op een actieve oestrogeenreceptor reageert door een lichtgevende stof te maken. (zie intermezzo) Dat zit in elke cel. Oorspronkelijk konden de onderzoekers het licht alleen waarnemen als ze de muizen doodmaakten en hun organen uitnamen en vermaalden. “Maar wij hebben hier in huis een veel betere methode”, aldus Löwik. “We kunnen met een zeer gevoelige camera direct meten waar licht vandaan komt, terwijl de muis alleen maar verdoofd hoeft te worden. Je hebt dus veel minder muizen nodig, je kunt processen in de tijd volgen en de methode is ook nog nauwkeuriger. Mijn voorstel om samen te werken werd dan ook met open armen ontvangen.”
Uit de proeven die vervolgens in Leiden werden gedaan, bleek dat de activiteit van de oestrogeenreceptoren in de geslachtsorganen en de lever netjes de menstruatiecyclus van de muizen volgt: hoe meer oestrogeen er circuleerde, hoe meer actieve receptoren. In andere weefsels was dat echter juist andersom, en dat was een verrassing. Löwik: “Met name in bot zagen we dat de piek in de periode viel waarin er weinig oestrogeen aanwezig is. We hebben aannemelijk gemaakt dat die activiteit niet door oestrogeen wordt veroorzaakt, maar hoofdzakelijk door activatie van de receptoren via een andere weg. Het is bekend dat IGF-1, een bepaalde groeifactor, dat kan bewerkstelligen. En zo zijn er meer wegen. Daar valt nog veel over te vertellen, maar dan wordt het een ingewikkeld verhaal. We weten er ook nog niet alles van.”
De observatie dat oestrogeenreceptoren soms hun belangrijkste werk doen bij lage oestrogeenconcentraties, kan nog grote gevolgen hebben, stelt het commentaar in Nature Medicine. Als het klopt, betekent het dat de zogenaamde hormone replacement therapy, waarbij vrouwen na de menopauze oestrogenen toegediend krijgen, op de helling moet. Miljoenen vrouwen volgen zo’n therapie om overgangsklachten te beperken, botontkalking te voorkomen en ook de kans op borstkanker en hart- en vaatziekten te verkleinen. Uit recente evaluaties blijkt dat er onder postmenopauzale vrouwen die oestrogeen en progesteron slikken (de hormonen die in ‘de pil’ zitten) inderdaad minder botbreuken voorkomen, maar juist meer hartvaatziekten en borstkanker. Löwik: “De gedachte was dat je door het aanvullen van de hormonen al die risico’s kunt terugbrengen. Wij denken nu dat het zo simpel niet ligt. Misschien gaat het pas goed als de hormoonspiegels variëren, net als vóór de overgang. Bij de huidige therapieën houdt men het oestrogeenniveau constant.”
Borstkanker
Er valt nog veel meer te vertellen over oestrogenen en fyto-oestrogenen. Eén ding wil Löwik in ieder geval nog aanstippen: zijn onderzoek naar borstkanker. “Er bestaan oestrogeenafhankelijke borsttumoren, die oestrogeen nodig hebben om te kunnen groeien. Uit laboratoriumproeven met genisteïne die we hebben gedaan blijkt dat dit bij lage concentraties groeistimulerend werkt, maar bij hoge concentraties de groei remt. Het mechanisme is hetzelfde als bij de stamcellen waar ik het eerder over had, via PPAR-gamma. En het mooiste is dat dit ook opgaat voor oestrogeenonafhankelijke borstkanker, een moeilijk te behandelen vorm. Het lijkt er bovendien op dat dit effect optreedt bij allerlei andere tumoren, als die maar veel PPAR-gamma aanmaken. Alle zogenaamde carcinomen doen dat.” Een interessante stof, dat genisteïne. Löwik wil er beslist meer onderzoek naar doen. Intussen blijft het middel vrij verkrijgbaar. Löwik: “Je kunt je afvragen of dat goed is, want het ziet er dus naar uit dat het een potent antikankermiddel kan zijn, dat in lage concentratie juist schadelijk is. Maar ja, het is een natuurproduct, en daarvoor gelden heel andere regels dan voor geneesmiddelen uit de fabriek.”
Oplichting in het onderzoek
Het vuurvliegjesenzym luciferase wordt al tientallen jaren door onderzoekers gebruikt. Onder de juiste omstandigheden zet dit enzym de stof luciferine aan tot de productie van licht, een proces dat energie kost. Biochemici kunnen er tegenwoordig allerlei trucs mee uithalen. Zo hebben onderzoekers van het LUMC enkele jaren geleden tumorcellen ontwikkeld die luciferase aanmaken. Met een supergevoelige camera is in levende muizen te volgen hoe de tumoren groeien. Nog eleganter is het om het gen voor luciferase te koppelen aan een promotor, een soort aan/uit-schakelaar in het DNA. Je kunt dan zien wanneer die aanstaat, waardoor je weet of een bepaald genproduct op dat moment gemaakt wordt. De groep van Löwik heeft op deze manier een cellijn gemaakt die met lichtsignalen aangeeft wanneer de oestrogeenreceptoren actief zijn. Het gen voor luciferine is in die cellen gekoppeld aan de plaats op het DNA waar een actieve oestrogeenreceptor aangrijpt. Iets dergelijks hebben onderzoekers uit Milaan gedaan met muizenembryo’s, waardoor ze nu een muizenstam hebben die licht geeft bij actieve oestrogeenreceptoren. Uiteraard moet daarvoor wel eerst luciferine worden ingespoten en is weer de supergevoelige camera nodig. Het licht dringt vrij gemakkelijk door het muizenweefsel heen, dus de onderzoekers kunnen ook binnenin de muis kijken.