Virussen zijn de kleinste van alle organismen, ze zijn zelfs kleiner dan bacteriën. Ze bestaan in feite alleen uit wat nucleïnezuren in een eiwitomhulsel. Pas na binnendringen van een cel zijn ze in staat om zich te vermenigvuldigen, uit zichzelf kunnen ze dat niet. Volgens sommigen zijn ze daarom niet eens levend te noemen.

Vrijwel elk organisme kan door virussen geïnfecteerd worden: bacteriën, planten, schimmels, dieren en mensen. Maar hoe simpel een virus dan ook mag lijken, er bestaan grote verschillen tussen virussen onderling. Niet alleen de grootte en de vorm van de virusdeeltjes, ook de samenstelling en de lengte van het genoom verschilt enorm, en welke gastheercellen het virus kan infecteren. Om het leven van virologen makkelijker te maken, is er een indeling gemaakt. Daarmee wordt duidelijk welke virussen aan elkaar verwant zijn en welke niet.

Een korte geschiedenis

Ongeveer 100 jaar geleden begon de virologie zich als vakgebied te ontwikkelen. Er was ontdekt dat er ‘iets’ bestond dat door ongeglazuurde porseleinen filters heen kon en wat ziektes kon veroorzaken. Men wist al wel van bacteriën en schimmels, die wel door de porseleinen filters werden tegengehouden. Omdat er zo weinig over virussen bekend was, werden virussen in groepen ingedeeld op grond van de ziekte die ze veroorzaakten. Zo werden alle virussen die leveraandoeningen bij zoogdieren teweegbrachten in de groep ‘hepatitisvirussen’ samengebracht. Hetzelfde gold voor de veroorzakers van vlekkenpatronen bij planten: de mozaïekvirussen.

Vanaf de jaren dertig kwamen steeds meer biochemische technieken beschikbaar, waaronder die van de elektronenmicroscopie. Hierdoor werd het mogelijk virussen zichtbaar te maken en konden virussen ook op basis van vorm en grootte geclassificeerd worden. In 1937 werd het eerste virusdeeltje zichtbaar gemaakt, namelijk het tabaksmozaïek virus (zie afbeelding 1).

Indeling

Met het groeiende aantal mogelijkheden om virussen te bestuderen, werd het ook steeds belangrijker om virussen te classificeren en in 1966 werd het ICTV ( International Committee on Taxonomy of Viruses) opgericht dat zich vanaf dat moment officieel bezighoudt met de classificatie van virussen. De indeling van virussen is erg ingewikkeld. Virussen zijn daarbij ingedeeld in ordes, families, subfamilies, genussen (geslachten) en soorten. Hoe verder in de classificatie, hoe nauwer verwant virussen met elkaar zijn. De indeling van virussen vindt plaats op basis van een combinatie van bepaalde eigenschappen. Er wordt bijvoorbeeld gekeken naar de vorm en grootte van het virusdeeltje. Het kleinste virus, parvovirus (de veroorzaker van “de vijfde ziekte”, een onschuldige ziekte voor kinderen maar voor zwangere vrouwen een kans om de vrucht de verliezen) is tussen de 18 en 26 nm groot. Vergeleken daarmee is Herpes simplex virus (koortslip, genitale herpes) met zijn 120 nm een virale reus.

Voor de indeling wordt ook gekeken of het virus een zogenoemde envelop heeft. Een envelop om het virusdeeltje is een soort membraanomhulsel die gevormd wordt op het moment dat het virus de cel verlaat (zie afbeelding 2). De envelop kan afkomstig zijn van elk mogelijk membraan in de cel (plasmamembraan, endoplasmatisch reticulum (ER), of Golgi).

Ook belangrijk zijn samenstelling en structuur van het genoom (bestaat het uit DNA of RNA, hoe lang is het, uit hoeveel stukken bestaat het), de manier waarop het genoom wordt vermenigvuldigd, en welke gastheer het virus kan infecteren, de gastheer specificiteit (vertebraten, invertebraten, bacteriën).

De meest gebruikte indeling van virussen is voornamelijk gebaseerd op hoe het genoom eruit ziet. Deze indeling is erg handig omdat het meteen heel veel over de levenscyclus van een virus zegt. Aan de hand van die indeling wil ik laten zien hoe verschillend virussen kunnen zijn en hoe belangrijk het is om ze in groepen in te delen. Deze indeling is niet de officiële (die kent veel meer verschillende groepen), maar wordt wel erg veel gebruikt door virologen.

DNA-virussen

De eerste groep virussen worden DNA-virussen genoemd omdat hun genoom uit DNA bestaat. De lengte van het DNA kan variëren tussen de 5000 baseparen (voor het hierboven genoemde parvovirus) tot 230.000 baseparen voor de familie van poxvirussen. De bekendste uit die familie is de veroorzaker van pokken, een ziekte die door effectieve vaccinatie inmiddels niet meer voorkomt in de wereld. Andere voorbeelden van DNA-virussen zijn de herpesvirussen (koortslip en genitale herpes) en Epstein-Barr virus (bekend van de ziekte van Pfeiffer). Veel DNA virussen lijken betrokken te zijn bij het ontstaan van kanker. Een bekend voorbeeld daarvan zijn de Humane Papilloma-virussen die naast wratten ook bij bepaalde vormen van kanker (baarmoederhalskanker alsmede huidkanker) betrokken lijken te zijn.

Nadat een DNA-virus een cel is binnengedrongen is het belangrijk dat het genoom van het virus naar de kern van de cel wordt getransporteerd. In de kern vindt namelijk de transcriptie van DNA naar mRNA plaats. Pas daarna kunnen de virale eiwitten gemaakt worden. DNA-virussen hebben allerlei regelmechanismen bedacht om ervoor te zorgen dat de cel vooral het virale DNA afschrijft en zich nauwelijks nog met zijn eigen DNA bezighoudt. Of dat alleen nog cellulaire eiwitten gemaakt worden die het virus helpen bij het vermenigvuldigen van het virale DNA. Dit laatste proces kan de normale gang van zaken in de cel zo in de war schoppen dat de cel zich ontwikkelt tot een kankercel.

Een andere eigenschap die veel bij DNA-virussen voorkomt is dat ze op ingenieuze manier aan het immuunsysteem kunnen ontsnappen. Het virus leeft ondergedoken in de cel. Normaal gesproken wordt een cel die door een virus geïnfecteerd is herkend door het immuunsysteem. Een stukje viraal eiwit wordt naar de buitenkant van de cel gebracht, waarna het immuunsysteem de cel als ‘vreemd’ herkent en opruimt. DNA-virussen kunnen dit proces stopzetten. Dit heeft tot gevolg dat als je eenmaal door zo’n virus bent geïnfecteerd, je nooit meer van het virus afkomt. Meestal heb je geen last van het virus, maar als door vermoeidheid of stress het afweersysteem het iets minder goed doet begint het virus zich weer opnieuw te delen. Zo kan bijvoorbeeld de koortslip weer op gaan spelen.

RNA-virussen

Bij zo’n tachtig procent van alle tot nu toe bekende virussen bestaat het genoom uit RNA, de RNA-virussen. Het zijn de enige organismen die hun genetische materiaal hebben opgeslagen in RNA in plaats van DNA. RNA is onstabieler dan DNA, daarom zijn RNA-virussen meestal stukken kleiner dan DNA-virussen. De grootte van RNA-virussen varieert tussen de 5000 tot 15000 nucleotiden, al zijn er uitzonderingen tot ruim 30000 nucleotiden. Bij de vermenigvuldiging van RNA-virussen wordt geen DNA gevormd (met uitzondering van de retrovirussen, zoals verderop beschreven). Het maken van een RNA-kopie van RNA is een reactie die normaal niet in cellen plaatsvindt. Het wordt gekatalyseerd door een viraal enzym, het RNA-afhankelijke RNA polymerase (RdRp), dat door de virussen zelf meegenomen wordt. Het RNA-polymerase maakt bij het kopiëren van het RNA veel fouten (1 op 10.000, zo’n 10.000 keer meer dan tijdens het kopiëren van DNA-strengen). Dit is een van de oorzaken dat RNA als drager van genetisch informatie zo instabiel is. Dit betekent dat bij een RNA-virus van 10000 nucleotiden groot in elke vermenigvuldigingsronde een nucleotide veranderd is vergeleken met de oorspronkelijke nucleotidenvolgorde. De nieuwe virussen die uit een cel ontsnappen zijn dus eigenlijk een verzameling virussen met gemiddeld een foute nucleotide in het genoom, elk op een andere plek. Die vele fouten hoeven natuurlijk niet altijd nadelig voor het virus te zijn; de meeste foutjes hebben geen invloed op de levenscyclus van het virus en sommige foutjes kunnen zelfs gunstig voor het virus zijn. Virussen kunnen zo extra snel resistent tegen bepaalde geneesmiddelen worden. Vanwege de snelheid van vermenigvuldigen, de hoeveelheid nieuwe virusdeeltjes en de hoeveelheid foutjes wordt wel eens gezegd dat de evolutie bij RNA-virussen in versneld tempo plaatsvindt.

Een belangrijk verschil met DNA-virussen is dat de meeste RNA-virussen zich in het cytoplasma vermenigvuldigen en niet in de celkern. Omdat RNA-virussen vaak vrij klein zijn, moeten ze zuinig zijn met hun ruimte op het genoom. Dit betekent dat veel van hun virale eiwitten meerdere functies hebben. Bijvoorbeeld dat een en hetzelfde eiwit zowel een rol speelt tijdens de vermenigvuldiging van het genoom als dat het betrokken is bij het in elkaar zetten van de nieuwe virusdeeltjes.

RNA-virussen zijn weer verder onderverdeeld in vier groepen. Bij dubbelstrengs RNA-virussen bestaat het genoom uit een dubbele RNA streng. Als het virusdeeltje de cel is binnengedrongen wordt van de ene streng van het genoom mRNA gemaakt dat vervolgens weer in virale eiwitten word vertaald. Van de andere streng van het genoom wordt een RNA-kopie gemaakt, die aan de gekopieerde streng blijft vastplakken. Het nieuwgemaakte dubbelstrengs RNA vormt het genoom van de nieuwe virusdeeltjes. Dubbelstrengs RNA-virussen zijn er niet zo heel veel. Dit komt omdat dubbele RNA-strengen door de cel vaak herkend wordt als ‘vreemd’ (er worden immers van nature geen RNA-kopiëen van RNA-strengen gemaakt in de cel) waarna een afbraakreactie van het RNA door de cel plaatsvindt. Een verhaal hierover, _interfering_RNAs, heb ik al eerder geschreven voor Kennislink (zie onderstaande link).

Het genoom van een RNA-virus kan ook uit een enkele streng bestaan. Als zo’n virus de cel binnengedrongen is en het enkelstrengs RNA direct als mRNA fungeert dan behoort hij tot de groep van de positief strengige RNA-virussen. De eerste stap in de virale levenscyclus van deze virussen is dus het maken van virale eiwitten, waaronder het RdRp. Daarna kan onder leiding van RdRp het genoom worden vermenigvuldigd en worden de eiwitten die het eiwitomhulsel van virusdeeltje vormen, de zogenoemde structurele eiwitten, gemaakt. Bij negatief strengige RNA-virussen, wordt eerst een kopie van het RNA gemaakt voor het in eiwit vertaald wordt. Deze virussen hebben daarvoor RdRp in het virusdeeltje opgeslagen. Pas als de RNA-kopie gemaakt is, kunnen de andere eiwitten worden vertaald en worden de structurele eiwitten afgeschreven.

Een bekend voorbeeld van een positief strengig RNA-virus is het Rhinovirus (veroorzaker van verkoudheid). Een ander positief RNA-virus is onlangs zeer bekend geworden: het humane coronavirus, dat nu gezien wordt als de veroorzaker van SARS. Dit virus is met zijn ongeveer 30000 nucleotiden tevens het grootste onder de RNA virussen. Het Influenza virus, de veroorzaker van griep, is een voorbeeld van een negatief strengig RNA-virus. Er is ook een groep RNA-virussen waar van het RNA een DNA kopie gemaakt wordt, waarna die DNA kopie naar de kern van de cel verhuist en in het DNA van de cel integreert. Tot deze groep virussen, de retrovirussen, behoort onder meer HIV dat AIDS veroorzaakt. Nadat de DNA-kopie in het chromosoom van de cel is geïntegreerd vindt transcriptie plaats door het cellulaire RNA-polymerase (net alsof er gewoon transcriptie plaatsvindt in de cel) en zo worden mRNA kopieën gemaakt die weer naar virale eiwitten worden vertaald. De virale eiwitten samen met de mRNA kopieën vormen op deze wijze weer nieuwe virusdeeltjes. Het maken van de DNA-kopie wordt gekatalyseerd door het enzym reverse transcriptase. De reverse transcriptase zit in de virusdeeltjes, zodat meteen na binnenkomst in de cel met het maken van het DNA begonnen kan worden. Net als de RNA-polymerase van de andere RNA-virussen, is de reverse transcriptase niet zo nauwkeurig. Dus ook bij retrovirussen vindt de evolutie versneld plaats, wat ervoor zorgt dat het virus snel van uiterlijk kan veranderen. Dit is een van de problemen waar het onderzoek naar AIDS mee te maken heeft.

Hepatitis

Zoals duidelijk is, zijn er grote verschillen tussen allerlei virussen. Ze op een of andere manier in te delen in een familie of subfamilie kan handig zijn bij het bestuderen van virussen en de ziektes die ze veroorzaken. Om terug te komen bij de ‘Hepatitisvirussen’. Vroeger dacht men dat ze allemaal hetzelfde waren omdat ze dezelfde ziekteverschijnselen veroorzaken. Nu weten we dat bijvoorbeeld Hepatitis A en Hepatitis C beide tot de positief strengige RNA-virussen behoren. Hepatitis B daarentegen is een DNA-virus. De indeling in families leert ons dat Hepatitis A meer gemeen heeft met bijvoorbeeld het poliovirus of het virus dat mond- en klauwzeer veroorzaakt, terwijl Hepatitis C meer verwantschap met het gele koorts virus of het West Nile virus heeft. Al lijken ze dus dezelfde ziekte te veroorzaken, hun manier van repliceren, hun vorm en grootte zijn allemaal heel verschillend.

Kennis van de strategie van genoomreplicatie helpt onderzoekers ook bij de ontwikkeling van medicijnen tegen virale infecties. Men zoekt naar middelen die wel in de virale levenscyclus ingrijpen maar de normale cellulaire processen ongemoeid laten. Bij HIV is dat bijvoorbeeld de reverse transcriptase, die een DNA kopie maakt van de RNA-streng. Een deel van de nu gebruikte HIV-medicijnen grijpt aan op dit punt in de levenscyclus van HIV: De medicijnen, zoals bijvoorbeeld AZT, lijken op de nucleotiden en worden door reverse transcriptase bij het kopiëren van het genoom RNA ingebouwd in de nieuwe DNA streng. Omdat reverse transcriptase slordiger is met inbouwen van nucleotiden dan DNA polymerase in de cel wordt vooral de virus replicatie geremd.

Het grote aantal mutaties dat tijdens de vermenigvuldiging van het virale genoom gemaakt wordt door bijvoorbeeld reverse transcriptase of RNA-polymerase bemoeilijkt het onderzoek echter enorm: het virus wordt vaak snel resistent tegen medicijnen. Het assortiment geneesmiddelen tegen virussen is nog heel beperkt en er bestaan nog geen medicijnen die mensen genezen van virusinfecties, hoogstens worden de vorming van nieuwe virusdeeltjes geremd of wordt het immuunsysteem een handje geholpen om virusdeeltjes op te ruimen. Voorlopig richt men zich daarom vooral op het ontwikkelen van vaccins tegen virussen: voorkomen is beter dan genezen…