Zo bestudeerde de Duitse arts Robert Koch, kort na zijn ontdekking van de miltvuurbacterie, de bacteriedodende werking van een kwikhoudend middel op miltvuursporen. Hij constateerde dat miltvuurinfectie in muizen weliswaar succesvol bestreden werd maar alle dieren wel overleden aan kwikvergiftiging. De zoektocht naar stoffen die bacteriën doden maar de weefsels van de gastheer onberoerd laten, volgde twee wegen.
Kleurstof als inspiratiebron
De Duitse chemicus en arts Paul Ehrlich en anderen richtten zich op kleurstoffen om bacteriën in weefsels van levende dieren zichtbaar te maken. Bij sommige van deze vitale kleuringen viel op dat de kleurstof zich in bacteriën ophoopte, terwijl aankleuring van weefsels beperkt bleef.
Wat als een kleurstof bacteriën selectief aantast? Gerhard Domagk startte bij de Duitse verffabrikant IG Farben een onderzoeksprogramma. Na honderden kleurstoffen tevergeefs onderzocht te hebben, ontdekte zijn team in 1932 Prontosil (sulfamidochrysoïdine), een voor dier en mens weinig toxische, rode kleurstof met een krachtige werking tegen streptokokken. Enkele jaren later werd Neoprontosil ontdekt dat in tegenstelling tot Prontosil wateroplosbaar was en via infuus toegediend kon worden.
Een test in mensen met de streptokokken-huidinfectie wondroos verliep gunstig, al leidde toediening tot rode verkleuring van huid, slijmvliezen en urine. In het Pasteur Instituut stelden Franse onderzoekers vast dat de grote rode kleurstofmoleculen in Prontosil in het lichaam opgesplitst werden en dat vrij sulfanilamide het werkzame bestanddeel was. Dit tot chagrijn van de Duitse onderzoekers die hun patentopbrengsten van de Prontosils zagen verdampen; sulfanilamide was in 1908 gesynthetiseerd en werd algemeen toegepast in de verfindustrie.
Het leidde tot een ware hausse aan onderzoek naar afgeleide moleculen. In 1945 waren er meer dan 5000 varianten ontwikkeld waaronder sulfapreparaten met verbeterde werkzaamheid zoals sulfapyridine en sulfadiazine. In de tweede wereldoorlog voorkwamen sulfapreparaten vele duizenden doden, door toepassing bij wondinfecties. En nog steeds worden ze ingezet bij infecties.
Bacteriën tegen bacteriën
Ook een geheel andere weg bleek succesvol. Al eind 19e eeuw werd duidelijk dat de ene soort bacteriën de groei van de andere soort kan beïnvloeden. Dit kan optreden door competitie om voedsel, maar ook door uitscheiding van chemische stoffen, die men de naam ‘antibiotica’ gaf.
Zo beschreef de Roemeense bacterioloog Victor Babes dat Pseudomonas fluorescens de uitgroei van de buiktyfusbacterie Salmonella typhi remde door uitscheiding van een stof, waarvan later werd vastgesteld dat het pyocyanase betrof. Dit werd door andere onderzoekers toegepast bij honderden mensen met geïnfecteerde beenwonden, naar verluidt met gunstig resultaat.
Schimmels tegen bacteriën
Dat ook schimmels chemische stoffen uitscheiden die bacteriën kunnen doden of in hun groei remmen was al enkele keren beschreven voordat de Britse arts en microbioloog Alexander Fleming in 1929 het verschijnsel waarnam dat stafylokokken in hun groei geremd waren door een schimmelkolonie, Penicillium notatum (tegenwoordig Penicillium chrysogenum), die bij toeval op de kweekplaat terecht was gekomen. Rond de plek waar de schimmel groeide waren alle bacteriën dood.
Penicilline, zoals Fleming de werkzame stof in het kweekvloeistof van de schimmel noemde, bleek instabiel en moeilijk te zuiveren. Pas toen Howard Florey en Ernst Chain zich jaren later op grootschalige bereiding van penicilline toelegden, werd in 1941 onderzoek bij mensen mogelijk. Hierna brak de miraculeuze werking van penicilline ook bij het algemene publiek door.
Toen al ontdekten onderzoekers dat sommige bacteriën een enzym kunnen aanmaken dat penicilline afbreekt en de bacterie resistent maakt tegen het antibioticum. Dit was het startschot van een wedloop die tot de dag van vandaag onbeslist is: onderzoekers en farmaceutische industrie die nieuwe antibiotica trachten te ontwikkelen en de microbiële wereld die op gebruik van zulke middelen steevast reageert met resistentieontwikkeling.