Na de demobilisatie van de strijdmachten die tijdens de Tweede Wereldoorlog in Europa en Azië op de been waren, traden in de neurologische literatuur nieuwe legers aan – legers van afatici ditmaal, en van blinden, verlamden, epileptici. Het waren merendeels jonge mannen die hun letsel hadden overleefd met invaliditeit en handicaps als prijs. Deze legers marcheerden niet meer; ze lagen in bed of bewogen zich voort op krukken. Veel van wat er in de naoorlogse neuropsychologie aan kennis over de topografie van hersenfuncties is verzameld, kwam voort uit de inslag van kogels of granaatscherven. En soms betekende die kennis een ingrijpende herziening van gevestigde theorieën.

Al vanaf 1865, toen de Parijse neuroloog Broca de linkerhersenhelft aanwees als ‘de zetel van taal’, bestond over de relatie tussen de lokatie van het taalcentrum en de voorkeurshand een spiegelbeeldtheorie. Het taalcentrum zou zich tegenover de voorkeurshand bevinden, dus links bij rechtshandigen, rechts bij linkshandigen. Deze Regel van Broca klopt bij vrijwel alle rechtshandigen. Dat de zaak bij linkshandigen gecompliceerder ligt, kwam pas zo’n tachtig jaar later aan het licht in een Duits oorlogslazaret. De neuroloog Klaus Conrad onderzocht in de periode 1943-1945 ruim achthonderd mannen met hersenletsel. In vrijwel alle gevallen was het letsel veroorzaakt door kogels en granaatscherven, zodat de neurologische schade zich goed liet lokaliseren. Ruim tweehonderd patiënten waren door het letsel afatisch, waardoor zij taal niet goed konden gebruiken en begrijpen. Bij de afatische rechtshandigen zat het letsel in de linkerhersenhelft. Maar tot verrassing van Conrad bleek bij iets meer dan de helft van de afatische _links_handigen het letsel óók links te zitten, in aperte tegenspraak met de Regel van Broca.

Afasie door hersenletsel trad in de populatie van Conrad maar in een kwart van de gevallen op. Linkshandigheid was aanzienlijk zeldzamer: dit kwam bij nog geen zes procent van de patiënten voor. De combinatie van afasie en linkshandigheid is zeer uitzonderlijk, en om in deze constellatie een interessant neurologisch patroon op te merken zijn zeer veel letsels nodig. Die waren in het lazaret van Conrad voorhanden. Hij publiceerde zijn bevindingen in 1949. Het betekende het einde van de spiegelbeeldtheorie. Ruim een halve eeuw later geldt als vuistregel dat bij zo’n zeventig procent van de linkshandigen het taalcentrum links zit, bij vijftien procent rechts en bij de resterende vijftien procent verdeeld over links en rechts.

Toevalsvondst

In een ander deel van de wereld, maar tijdens de nasleep van diezelfde Tweede Wereldoorlog, ontwikkelde Juhn Wada – Japanner van geboorte, maar inmiddels Canadees – de naar hem genoemde test. De logica van de Wadatest is snel uitgelegd. Via de bloedbaan die ofwel de linker-, ofwel de rechterhersenhelft van bloed voorziet, wordt een verdovingsvloeistof toegediend. Korte tijd later is alle activiteit in die hersenhelft stilgevallen. De patiënt verliest niet het bewustzijn, maar is wel onmiddellijk halfzijdig verlamd. Zolang de verdoving actief is, een minuut of vijf, kan de neuroloog testjes afnemen: hij laat de patiënt terugtellen vanaf honderd in stappen van drie, houdt plaatjes of voorwerpen voor om herkenning te testen, geeft opdrachten als ‘raak je neus aan’ en laat een korte tekst herhalen. Op een later tijdstip wordt de procedure herhaald met de andere hersenhelft. Het gros van de Wadatests wordt afgenomen bij patiënten die een chirurgische behandeling voor epilepsie moeten ondergaan: de test geeft een pre-operatief beeld van de functies die door de ingreep kunnen uitvallen. In een terugblik op zijn werk, geschreven in 1997, gaf Wada aan dat de test eigenlijk een toevalsvondst was geweest.

Juhn Atsushi Wada werd in 1924 geboren in Tokio en studeerde medicijnen aan de Hokkaido Universiteit in Sapporo. Na zijn opleiding werkte hij in het ziekenhuis dat aan deze universiteit verbonden was. De omstandigheden waaronder hij moest werken waren een beproeving. De oorlog had de infrastructuur geruïneerd, er was geen mogelijkheid patiënten door te verwijzen. Alles wat zich aan psychiatrische aandoeningen of neurologische letsels aandiende, moest ter plekke worden behandeld. Er was gebrek aan instrumentarium, geneesmiddelen en vooral kennis: een opleiding neurologie of hersenchirurgie ontbrak. Toen Wada de verantwoordelijkheid kreeg voor de hersenchirurgie leerde hij zichzelf opereren uit een boek. Zijn broer had uit Boston een exemplaar opgestuurd van Walter Dandy’s The brain, een geïllustreerd handboek over de anatomie en chirurgie van de hersenen. Op den duur kreeg hij er wel handigheid in, verzekert Wada in zijn terugblik.

Op Wada’s afdeling werden psychotische en manisch-depressieve patiënten behandeld met elektroshocks. Omdat er geen spierverslappers voorhanden waren, ontstonden er in het hele lichaam spasmen. Zorgelijker nog waren de spraakstoornissen en het geheugenverlies na de behandeling. Wada experimenteerde met technieken om eenzijdig te shocken en zo de hersenhelft te sparen die bij taal betrokken was – volgens de nog geldende Regel van Broca dus de hemisfeer tegenover de voorkeurshand. Toen die geen succes hadden, kwam Wada op het idee om de te sparen hersenhelft tijdens de elektroshock te verdoven. Van een Amerikaans legerhospitaal in Sapporo – Japan was nog onder Amerikaanse bezetting – kreeg Wada een hoeveelheid natrium-amytal, een stof die geschikt was voor tijdelijke anesthesie.

Hetzelfde leger zorgde – ongewild – ook voor de eerste proefpersoon. Een jonge Japanner werkte als kok in een legerkamp in de buurt. Een dronken GI probeerde voor de grap de koksmuts van zijn hoofd te schieten en miste. De jongen liep ernstig hersenletsel op en was, eenmaal op de afdeling van Wada, in een ‘status epilepticus’ beland, een toestand waarbij de aanvallen elkaar zo snel opvolgen dat de patiënt niet meer bij bewustzijn komt. Wada hoopte met een natrium-amytalinjectie de vicieuze cirkel te doorbreken. De gekwetste linkerhersenhelft werd verdoofd, wat de aanval afbrak en tegelijk afasie veroorzaakte. Daarna kon hij worden geopereerd. Na deze uitkomst besloot Wada de natrium-amytalinjectie toe te passen bij alle kandidaten voor hersenchirurgie.

Voertaal van de neurologie

De Wadatest is daarmee een kras geval van serendipiteit, de ongezochte vondst, het goede antwoord op een vraag die niemand had gesteld. Tussen het aanvankelijke doel en het latere gebruik ontstond direct al een forse divergentie. De natrium-amytalinjectie lag gereed om een hemisfeer te sparen bij elektroshocks. Maar de test zou uiteindelijk ingang vinden als standaardvoorbereiding op hersenchirurgie. Na zijn eerste injectie bij de epileptische kok zette Wada zijn proeven voort. Hij selecteerde vijftien patiënten met ‘symptomen van geestelijke degeneratie’, spoot beurtelings rechts en links zijn verdovingsvloeistof in en observeerde de gevolgen voor waarneming, motoriek en spraak. Zijn protocol zou nu kansloos zijn bij zelfs de meest toegeeflijke ethische commissie. Er zijn geen aanwijzingen voor klinische noodzaak of een diagnostische toepassing, en ze lijken een duidelijk geval van let’s see what happens bij patiënten die niet in de positie waren om in te stemmen met de ingreep. Wada’s verslag verscheen in 1949 in een Japans neurologisch tijdschrift.

De test had nog heel lang een lokale handigheid kunnen blijven als Wada niet voor een studieverblijf naar het westen was gekomen, preciezer: naar het Montreal Neurological Institute (MNI). Daar introduceerde hij in 1955 zijn natrium-amytalinjectie. Samen met Theodore Rasmussen voerde Wada de dierproeven uit die in normale omstandigheden aan proeven op mensen vooraf zouden zijn gegaan. Zij injecteerden acht rhesusaapjes met doses die opliepen tot veertien maal de overeenkomstige dosis bij mensen. Na zo de veiligheid van de dosis bij mensen te hebben vastgesteld, zochten ze bij twintig kandidaten voor chirurgische behandeling van epilepsie naar de lokatie van taaldominantie.

Daarmee reisde de test van een uitloper naar het centrum van de toenmalige neurologie. Het was niet alleen een overgang van een marginale taal naar de voertaal van de neurologie. Het MNI was het toonaangevende instituut op het gebied van epilepsie. Vanuit opleidingsplaatsen aan het MNI raakten nieuwe technieken gedistribueerd over de wereld. Met het lak en zegel van een geavanceerd onderzoeksinstituut bereikte de Wadatest al snel de verste uitlopers van het neurologisch onderzoek. Juhn Wada zelf zou in 1960 in dienst treden van de universiteit van British Columbia in Vancouver (waar hij ook na zijn emeritaat actief is gebleven), maar de test waaraan zijn naam is verbonden, heeft vanuit Montreal de wereld veroverd.

Henry M.

Na de bevindingen van Conrad konden neurologen er alleen bij uitgesproken rechtshandigheid nog op vertrouwen dat de spraak links zat. En omdat linkshandigen soms onder dwang rechtshandig worden, was het verreweg het veiligst om bij alle patiënten voor de operatie een Wadatest af te nemen. Elke afname is in feite een letselstudie, ethisch toelaatbaar omdat de letsels voorbijgaand en de gevolgen omkeerbaar zijn. Tegenwoordig worden Wadatests meestal op video opgenomen om de reacties van de patiënt nog eens rustig te observeren. De anesthesist leidt de verdoving via een catheter in de dijbeenslagader vanuit de lies naar de hersenen, wat veiliger is dan een injectie in de vaatwand dicht bij de hersenen. EEG-metingen maken het mogelijk de hersenactiviteit te volgen in de verschillende fases van de verdoving. De toepassing is intussen ook uitgebreid naar andere psychologische functies.

De aanleiding was een desastreus verlopen operatie op een epileptische man. In 1953 verwijderde chirurg William Scoville bij een jonge man grote delen van de hippocampus, zowel in de linker- als de rechterhersenhelft, in een poging een einde te maken aan ernstige epileptische aanvallen. Na de operatie bleek de man beroofd van zijn vermogen nieuwe herinneringen te vormen. Als ‘Henry M.’ zou hij de beroemdste casus uit de neurologische literatuur worden. De operatie was van meet af aan omstreden: dubbelzijdige verwijdering droeg het risico in zich dat zelfs een functie die tweezijdig is gerepresenteerd verloren gaat. De gevolgen voor Henry M. – hij leeft nog, is nu 78 jaar – waren rampzalig: zonder geheugen is een leven buiten een verpleeginrichting uitgesloten.

Een logische vraag is nu waar een Wadatest voor nodig is bij een eenzijdige operatie, als de geheugenfunctie ook nog door de andere zijde wordt ondersteund. Het antwoord schuilt juist in die tweezijdige representatie. Daardoor kan er aan een van beide zijden een letsel zitten dat onopgemerkt blijft zolang de andere zijde intact is. Als de ingreep aan die andere zijde plaatsvindt, bijvoorbeeld omdat daar de haard van de epilepsie zit, kan na de operatie aan het licht komen dat de geheugenfunctie juist afhankelijk was van de geopereerde hemisfeer.

De aan het MNI verbonden neuropsychologe Brenda Milner heeft daarom een variant van de Wadatest ontworpen, waarbij de patiënt tekeningen van voorwerpen krijgt te zien die hij enkele minuten later weer moet reproduceren. Als de patiënt na verdoving van de epileptische hemisfeer problemen heeft met onthouden, is dat een aanwijzing dat er in de andere hemisfeer al een verborgen beschadiging zit. Tegenwoordig zijn geheugentaken standaard opgenomen in de Wadatest. Geheugenverlies is een hoge prijs voor genezing van epilepsie.

Zwartwittelevisie

Tot de komst van de kleurentelevisie had niemand een zwartwittelevisie, er waren alleen televisies. De Wadatest begint in snel tempo een zwartwittelevisie te worden. PET-scans en functionele MRI geven de mogelijkheid om hersenactiviteit in beeld om te zetten. Bij deze technieken worden geen functies stilgelegd. Integendeel, ze worden juist geactiveerd om hun lokatie te preciseren. Waar de Wadatest een hele hemisfeer tijdelijk in het duister hult, laten PET-scans de specifieke gebieden oplichten die bij spraak, waarneming en geheugen zijn betrokken. Sinds zo’n tien jaar verschijnen er in neurologische vakbladen vergelijkingen tussen nieuwe beeldvormende technieken en de Wadatest. Daarin zijn eigenschappen van de Wadatest die al die tijd werden geaccepteerd als het natuurlijke gevolg van de procedure veranderd in nadelen. De anesthesie legt de hele hemisfeer stil. De uitkomsten kunnen dus alleen iets zeggen over de verdeling van functies tussen hemisferen, niet binnen hemisferen. Als aan een van beide zijden een functie een afwijkende lokatie heeft, is dat met de Wadatest niet op te sporen. De Wadatest heeft dus zijn complicaties. Onderzoek naar de lateralisatie van taal met PET-scans en functionele MRI (fMRI) laat in de regel een solide overeenstemming met de resultaten van de Wadatest zien. Regelrecht tegenstrijdige uitkomsten, waarbij de Wadatest en fMRI de taalfunctie elk aan een andere zijde situeren, zijn er niet. De schaarse discrepanties hebben betrekking op tweezijdige representaties van taal. Die overeenstemming in uitkomsten betekent dat men de Wadatest in principe door de nieuwe technieken kan vervangen. In principe, want het argument van convergentie is niet dwingend.

In 2002 formuleerde een hoofdredactioneel commentaar in Neurology een paar reserves. Een van de complicaties van fMRI is dat deze techniek wel aan kan geven of een gebied betrokken is bij een bepaalde taak, maar niet of verwijdering van dat gebied ook leidt tot de eliminatie van het vermogen die taak uit te voeren. Misschien is de betreffende functie ook elders in de hersenen gerepresenteerd of bestaan er compenserende mechanismen die bij een ongestoord verloop onzichtbaar blijven. In dat geval zou een medisch wenselijke chirurgische ingreep misschien achterwege blijven om een functie te sparen die niet werkelijk gevaar loopt. De Wadatest heeft hier het voordeel van een eliminatie-experiment waarvan de gevolgen weer ongedaan zijn te maken. Zo zal de vondst van Juhn Wada nog wel een tijdje zijn diensten bewijzen, zeker in die delen van de wereld waar de test door het ontbreken van geavanceerde beeldvormende technieken nog gewoon een televisie is.

Literatuur

B. Abou-Khalil & B.L. Schlaggar, ‘Is it time to replace the Wada test?’, Neurology, 59 (2002), 160-161

J. A. Wada, ‘Clinical experimental observations of carotid artery injections of sodium amytal’, Brain and Cognition, 33 (1997), 11-13. (Oorspronkelijk in 1949 verschenen in het Japans)

J. A. Wada & T. Rasmussen, ‘Intracarotid injection of sodium amytal for the lateralization of cerebral speech dominance. Experimental and clinical observations,’ Journal of Neurosurgery, 17 (1960), 266-282.