Je leest:

Het afweersysteem als hoeder en scheidsrechter

Het afweersysteem als hoeder en scheidsrechter

Auteur: | 12 december 2016

Het afweersysteem moet zorgen dat het schadelijke bacteriën aanvalt en onschadelijke bacteriën met rust laat. Daarvoor moet het aan de ene kant miljoenen onschadelijke bacteriën leren kennen en hun aanwezigheid tolereren, aan de andere kant een enkele ziekteverwekkende bacterie direct herkennen en vernietigen. Een complexe samenwerking tussen het aangeboren en verworven afweersysteem maakt dit mogelijk.

Met een grootte van ongeveer 200 m2, ruwweg een tennisveld, vormen de slijmvliezen van de darm het grootste oppervlak van het menselijk lichaam dat in contact staat met de buitenwereld. Dit oppervlak is nodig voor de opname van voedingstoffen, de belangrijkste functie van de darm. Onschadelijke darmbacteriën, ook wel commensalen genoemd, leven in grote aantallen in onze darm en zijn cruciaal voor de vertering van voedsel. Het nadeel van ons grote darmoppervlak is dat het ook een makkelijke toegangspoort is voor schadelijke bacteriën, virussen en giftige stoffen.

Om infectie met schadelijke indringers tegen te gaan, heeft de darm een verdedigingsleger van ongeveer 50×109 afweercellen (immuuncellen) die ziekteverwekkers kunnen signaleren en vernietigen. Het afweersysteem (immuunsysteem) moet wel zorgen dat het alleen de schadelijke bacteriën aanvalt en de commensalen met rust laat. Daarvoor moet het aan de ene kant miljoenen commensalen leren kennen en hun aanwezigheid tolereren, aan de andere kant een enkele ziekteverwekkende bacterie direct herkennen en vernietigen. Voor een evenwicht tussen effectieve afweer tegen ziekteverwekkers en maximale tolerantie voor commensalen is een complexe samenwerking tussen het aangeboren immuunsysteem en het verworven immuunsysteem nodig.

Wanneer een ziekteverwekker voor het eerst het lichaam binnenkomt, zullen de afweercellen van het aangeboren immuunsysteem van de darm snel reageren met het maken van ontstekingsstoffen, zoals zuurstofradicalen, chemokinen en cytokinen, die nodig zijn om immuuncellen aan te zetten tot het opruimen van de ziekteverwekker. Helaas is het aangeboren immuunsysteem niet erg precies en de productie van teveel van deze ontstekingsstoffen geeft weefselschade. De reactie van afweercellen van het verworven immuunsysteem op een indringer moet eerst aangemaakt worden, en is dus trager, maar veel preciezer en voorkomt onnodige schade. Naast precisie heeft het verworven immuunsysteem ook een ‘geheugen’ waardoor het bij een tweede ontmoeting met dezelfde ziekte­verwekker wél snel kan reageren.

Aangeboren immuunsysteem

De slijmvliescellen in de darm, de epitheelcellen, zijn nauw met elkaar verbonden. Ze vormen niet alleen een fysieke barrière tegen indringers maar herkennen met verschillende ‘antennes’ (receptoren) op hun oppervlak ook bacteriën aan hun moleculaire structuren zoals suikerketens of vetten op de bacteriewand. Bij herkenning van zo’n structuur, doordat het bindt aan een van de receptoren, maakt de epitheelcel een ontstekingsstof. Bacteriesoorten hebben allemaal andere combinaties van deze moleculaire structuren, waardoor de epitheelcel een passend patroon aan ontstekingsstoffen zal voortbrengen.

Ziekteverwekkers hebben andere combinaties van structuren dan commensalen omdat zij bijvoorbeeld giftige moleculaire structuren dragen of uitscheiden die een commensaal niet maakt. De ontstekingsstoffen roepen witte bloedcellen van het aangeboren immuunsysteem op om vanuit de bloedbaan het darmweefsel binnen te komen. Witte bloedcellen kunnen heel effectief ziekteverwekkende bacteriën opnemen en afbreken, door ze eerst geheel te omsluiten, in een vacuole in de cel op te nemen en te verteren. Dit heet fagocytose. Deze amoebe-achtige witte bloedcellen, ook wel fagocyten of vreetcellen genoemd, eten alles op wat vreemd is.

Janneke Samsom, devisie Gastro-enterologie en voeding, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, via CC 1

Het immuunsysteem reageert verschillend op commensale en ziekteverwekkende bacteriën. 1 Receptoren op de darmepitheelcellen herkennen de bacteriën aan hun moleculaire structuren zoals suikerketens of vetten. 2 In reactie hierop maken de epitheelcellen een cocktail aan ontstekingsstoffen afhankelijk van de soort bacterie. 3 De ontstekingsstoffen zetten fagocyten aan om bacteriën op te nemen en af te breken. In geval van een ziekteverwekker komen witte bloedcellen (ook fagocyten) vanuit de bloedbaan het darmweefsel binnen om te helpen. Tijdens het afbreken van bacteriën maken de fagocyten ook ontstekingsstoffen die schadelijk zijn voor het omliggende darmweefsel. 4 (A) In reactie op een commensaal worden regulatoire T-cellen aangemaakt die precies herinneren dat de bacterie onschadelijk is, die continu door de darm patrouilleren en bij een tweede ontmoeting de fagocyten remmen. 4 (B) De ziekteverwekker veroorzaakt vorming van ontstekingsbevorderende T-cellen die met precisie cellen kunnen doden waarin schadelijke bacteriën zijn gaan nestelen, zetten fagocyten aan tot meer actie en geven signalen aan de antigeenspecifieke B-cellen. 5 (A, B) B-cellen maken antistoffen die de buitenkant van een bacterie kunnen bedekken. 5 (A) Deze antistoffen helpen de commensale bacteriën om in de darm te nestelen. 5 (B) Antistoffen die een ziekteverwekker bedekken maken de opname door een fagocyt veel gemakkelijker.

Het verworven immuunsysteem

Om weefselschade te beperken zijn reactiesnelheid en precisie belangrijke onderdelen van de afweerreactie. De B- en T-lymfocyten zijn speciale witte bloedcellen van het verworven immuunsysteem die deze eigenschappen hebben. Zij dragen een receptor die ‘op maat’ gemaakt kan worden voor het herkennen van lichaamsvreemde eiwitten, antigenen genoemd. Door de grote variatie aan bouwstenen voor deze receptoren zijn er bijvoorbeeld voor een T-celreceptor naar schatting 1020 combinaties mogelijk waardoor bacteriële eiwitten uiterst precies herkend kunnen worden. Dit heet antigeenspecifieke herkenning.

Wanneer een ziekteverwekkende bacterie voor het eerst het lichaam binnendringt, duurt het dagen tot weken voordat deze antigeenspecifieke T-cellen zijn aangemaakt. Echter, als dit eenmaal gebeurd is worden er geheugen-T-cellen gevormd die de antigeenspecifieke receptor bezitten en in het darmweefsel ‘patrouilleren’. Wanneer patrouillerende cellen een ziekteverwekker opnieuw ontdekken, is de afweerreactie snel, precies en effectief.

B-cellen maken antistoffen die de buitenkant van een bacterie kunnen bedekken waardoor opname door een fagocyt veel makkelijker wordt. Deze antistoffen hebben net zoals de T-celreceptor een hele grote variatie waardoor een vreemde bacterie heel precies herkend wordt.

Er zijn twee groepen T-cellen: de ontstekingsbevorderende T-cellen en de ontstekingsremmende regulatoire T-cellen. De ontstekingsbevorderende T-cellen kunnen cellen doden waarin schadelijke bacteriën of virussen zijn gaan nestelen, zetten fagocyten aan tot meer actie en geven signalen aan de antigeenspecifieke B-cellen. De regulatoire T-cellen vormen het geheugen voor wat onschadelijk is en onderdrukken juist als ‘scheidsrechters’ ongewenste reacties van andere immuuncellen als er onschadelijke commensalen of voedingseiwitten het lichaam binnenkomen.

Continu aanpassen en tolereren

Bij geboorte wordt de darm voor het eerst gekoloniseerd met commensale bacteriën. In de eerste weken na de geboorte leert het darmimmuunsysteem de onschadelijke, lichaamsvreemde bacteriën kennen. Eerst maken de epitheelcellen nog ontstekingsstoffen zodra hun receptoren de moleculaire structuren van de bacterie herkennen, maar door het herhaalde contact en de afwezigheid van ‘signalen van gevaar’ zoals de giftige moleculaire structuren van een ziekteverwekker, past de cel zich aan en reageert minder.

De herhaalde herkenning van onschadelijke bacteriën zorgt dat de epitheelcel zijn ‘volumeknop’ zachter zet en minder ontstekingsstoffen maakt. Dit ontstaan van tolerantie voor commensalen zorgt ervoor dat we niet continu darmontstekingen hebben.

De immuuncellen blijven wel alert en reageren nog steeds op ‘signalen van gevaar’ zoals de giftige moleculaire structuren van een ziekteverwekkende Salmonella-bacterie omdat deze via de receptoren op de epitheelcel een veel krachtigere alarmerende combinatie van ontstekingsstoffen veroorzaakt waardoor de Salmonella snel verwijderd zal worden. Ook het verworven immuunsysteem leert de commensale bacteriën kennen. Het ontwikkelt een leger van de ontstekingsremmende regulatoire T-cellen, die de commensalen herkennen en ongewenste reacties van andere immuuncellen op deze goedaardige bacteriën onderdrukken.

T-cellen (groengekleurd) zijn op patrouille in een dunnedarmvlok. De slijmproducerende epitheelcellen zijn rood aangekleurd en de kernen van alle cellen zijn blauw gekleurd zodat de structuur van het weefsel zichtbaar is.
Dicky J. Lindenbergh-Kortleve, divisie Gastroenterologie en voeding, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Leven zonder bacteriën

Onderzoek met speciale bacterievrije, steriele, muizen heeft ons geleerd hoe belangrijk de commensale bacteriën in onze darm zijn, niet alleen voor voedselopname, maar ook voor de vorming van ons immuunsysteem. Deze muizen hebben bijvoorbeeld verlaagde aantallen T-cellen in de darm maar ook in niet-slijmvliesachtige gebieden zoals de milt. Ze hebben verminderde antistofproductie en fagocyten kunnen minder goed bacteriën doden.

Door deze verminderde immuunontwikkeling zijn deze muizen gevoeliger voor infecties met ziekteverwekkende bacteriën zoals Salmonella of Listeria maar kunnen zij ook minder goed tolerantie ontwikkelen voor onschadelijke lichaamsvreemde eiwitten uit bacteriën of voedsel. Wanneer de bacteriële kolonisatie in deze muizen wordt hersteld door het toedienen van bijvoorbeeld bacteriën uit de poep van normale, niet steriele muizen, herstellen ook deze immuunfuncties weer.

Als het afweersysteem het mis heeft

In sommige mensen ontstaan er fouten in de ontwikkeling van tolerantie voor commensale bacteriën. De afweercellen gaan de commensalen zien als schadelijk. Omdat je de bacteriën niet weg kunt halen, hebben deze patiënten een darmontsteking die eigenlijk nooit over gaat (de ziekte van Crohn). De ziekte verschilt van patiënt tot patiënt en zit soms overal of soms alleen op één plek in de darm. Alle patiënten worden behandeld met medicijnen die de ontsteking remmen. Bij een groot deel van de patiënten helpt dit goed, maar bij sommigen niet.

De ontsteking veroorzaakt steeds meer schade en de patiënt moet geopereerd worden om het beschadigde stuk darm te verwijderen. Welke fout het immuunsysteem maakt, wordt momenteel onderzocht. Gaat bijvoorbeeld de volumeknop op de epitheelcel niet op zacht, is er een receptor kapot, of maakt de darm niet genoeg regulatoire T-cellen aan? Inzicht in het achterliggende mechanisme kan in de toekomst misschien helpen te voorspellen welke patiënt op welke medicijnen goed gaat reageren en bij wie de ziekte echter snel erger wordt.

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.
© Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 12 december 2016

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.