Je leest:

Hemofilie – Oorzaak, behandeling en complicaties

Hemofilie – Oorzaak, behandeling en complicaties

Auteur: | 19 februari 2006

Wat hebben het Engelse koningshuis, de Russische tsarenfamilie en het Spaanse koningshuis met elkaar gemeen? Het zijn alle drie families waarin de bloedingziekte hemofilie voorkwam en waar verschillende jongens op vroege leeftijd stierven aan de gevolgen ervan. Inmiddels is hemofilie goed te behandelen. Maar wat doe je wanneer de behandeling weer nieuwe problemen veroorzaakt?

Inleiding

Waarschijnlijk is de ziekte begonnen bij koningin Victoria (zie foto in afbeelding 1) of haar moeder. Koningin Victoria had één zoon met hemofilie en twee dochters die draagster waren. Via huwelijken van draagsters is hemofilie terechtgekomen in de Russische tsarenfamilie en de Spaanse koninklijke familie. Nu komt hemofilie niet meer voor in de Engelse en Spaanse koningshuizen.

afb. 1: Stamboom van de nakomelingen van Koningin Victoria. klik op de afbeelding voor een grotere versie

Stolling

Onder normale omstandigheden heeft een kleine verwonding (waaruit bloed vloeit) geen grote gevolgen; er wordt een stolsel gevormd waardoor het bloedverlies stopt en de wond wordt afgedicht (zie afbeelding 2), het wondje geneest en het stolsel wordt weer opgelost. Hiervoor is een nauwkeurig systeem in het lichaam aanwezig (hemostase) dat ervoor zorgt dat bloed alleen stolt wanneer je een wondje hebt en dat het stolsel weer afgebroken wordt wanneer het niet meer nodig is. Wanneer er afwijkingen in dit systeem ontstaan, kan dit leiden tot een bloedingneiging of tot een tromboseneiging.

Stolling is een onderdeel van de hemostase. De bloedstolling bestaat uit een serie stollingseiwitten die elkaar activeren, zodat uiteindelijk een stolsel gevormd wordt. Deze stollingseiwitten worden stollingsfactoren genoemd en zijn met Romeinse cijfers genummerd. Hemofilie is een bloedingziekte die ontstaat wanneer een patiënt een stollingseiwit mist.

afb. 2: Schematische weergave van een bloedstolsel. Fibrinedraden (geel), de eindproducten van stolling, vormen een netwerk waarin bloedcellen (rode bloedcellen [rood] en bloedplaatjes [blauw]) gevangen worden.

Hemofilie

In Nederland hebben ongeveer 1600 mensen hemofilie. Er zijn twee typen hemofilie; bij hemofilie A missen patiënten de stollingsfactor VIII en bij hemofilie B de stollingsfactor IX. Dit gebrek ontstaat doordat ze een afwijking (mutatie) in het gen voor factor VIII of factor IX hebben. De ernst van de ziekte wordt bepaald door de hoeveelheid factor VIII of IX die de patiënten hebben. Deze hoeveelheid wordt aangegeven in verhouding tot gezonde personen.

Gezonde personen hebben gemiddeld 100% factor VIII en 100% factor IX. Patiënten met ernstige hemofilie hebben minder dan 1% factor VIII of factor IX en hebben als gevolg daarvan spontane bloedingen (bloedingen zonder dat daarvoor een aanwijsbare oorzaak is) met name in gewrichten. Zonder behandeling heeft vooral deze patiëntengroep grote problemen doordat de gewrichten worden aangetast wat invaliditeit veroorzaakt. Verder kunnen levensbedreigende bloedingen optreden na verwonding of letsel of tijdens operaties.

Patiënten met matig ernstige hemofilie hebben 1-5% factor VIII of factor IX en patiënten met milde hemofilie hebben meer dan 5% factor VIII of factor IX. Beide groepen hebben weinig tot geen spontane bloedingen.

Overerving

De genetische informatie voor factor VIII en factor IX ligt op het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen maar één. Daarom wordt vaak gezegd dat hemofilie geslachtsgebonden wordt overgeërfd (zie afbeelding 3); de ziekte komt vooral bij mannen voor. Omdat zij maar één X-chromosoom hebben, is er bij een defect (mutatie) in het gen voor factor VIII of IX geen tweede X-chromosoom zonder mutatie aanwezig dat wel voor factor VIII of IX kan zorgen.

De kans dat een vrouw hemofilie heeft, is veel kleiner omdat hemofilie recessief overerft en er dan op twee X-chromosomen een mutatie in het factor VIII of IX gen moet zitten. Wel kunnen vrouwen draagster zijn, dat wil zeggen dat ze de mutatie door kunnen geven aan hun kinderen. Een man met hemofilie krijgt alleen zonen zonder hemofilie en dochters die draagster zijn omdat de man het geslacht bepaalt (of X of Y). Bij 30% van alle nieuwe hemofiliepatiënten is er in de familie niet eerder hemofilie aangetroffen, dat wil zeggen dat de mutatie waarschijnlijk bij de patiënt of bij de moeder is ontstaan.

afb. 3: Overerving van hemofilie. Het X-chromosoom met een mutatie die hemofilie veroorzaakt is in het rood weergegeven. Wanneer een vrouw draagster (XX) is (links), kan zij 1.) dochters krijgen die eveneens draagster (XX) zijn, 2.) zonen met hemofilie (XY), 3.) dochters (XX) die geen draagster zijn en 4.) zonen (XY) zonder hemofilie. Wanneer een man hemofilie (XY) heeft (midden), zijn zijn dochters draagster (XX) en hebben zijn zoons (XY) geen hemofilie.

Wanneer een man hemofilie heeft en de vrouw draagster is (rechts) kunnen zij 1.) dochters krijgen die draagster zijn (XX), 2.) dochters (XX) die hemofilie hebben, 3.) zonen (XY) die geen hemofilie hebben en 4.) zonen die wel hemofilie hebben (XY). klik op de afbeelding voor een grotere versie

Behandeling

Patiënten met hemofilie worden behandeld door toediening van het missende eiwit (factor VIII of factor IX). Patiënten met ernstige hemofilie injecteren het missende eiwit twee à drie keer per week in een ader om bloedingen te voorkomen (profylaxe). Bij operaties wordt voor de ingreep het missende eiwit toegediend bij de meeste hemofiliepatiënten. Daarnaast kunnen verwondingen bij deze patiënten later tot grote problemen leiden.

Ook in deze gevallen moeten zij meteen het missende eiwit toegediend krijgen. Van zowel factor VIII als factor IX zijn producten beschikbaar die uit bloed van bloeddonoren zijn geïsoleerd (plasmaproducten) en producten die kunstmatig zijn gevormd (recombinant).

Complicaties

Door de hierboven beschreven behandeling met plasma-gezuiverde of recombinante producten is de levensverwachting van hemofiliepatiënten gestegen van minder dan dertig jaar in de jaren ’60 tot zeventig jaar in de jaren 2000. Bovendien is de kwaliteit van leven van deze patiënten enorm toegenomen. Wel zijn door de behandeling met factor VIII en factor IX nieuwe problemen (complicaties) ontstaan.

Besmettelijke ziekten

In de jaren ’80 zijn door de behandeling met plasmaproducten veel hemofiliepatiënten besmet geraakt met het HIV- of hepatitisvirus. Door dit probleem is er veel aandacht gekomen voor verbeterde plasmazuiveringstechnieken en zijn recombinante producten ontwikkeld. Deze recombinante producten worden steeds meer gebruikt.

Door deze maatregelen is besmetting met bekende ziektes tegenwoordig uitgesloten. Maar het risico van besmetting met tot nu toe onbekende ziektes blijft aanwezig; zo is er nu veel discussie over het risico van besmetting met BSE (boviene spongiforme encephalopathie; gekke koeienziekte)/CJD (Creutzfeldt Jakobsdisease) bij gebruik van plasmaproducten.

Remmers

Een andere complicatie van de behandeling van hemofilie is de ontwikkeling van remmers (remmende antilichamen). Ongeveer 30% van de patiënten met ernstige hemofilie A ontwikkelt remmers tegen de toegediende factor VIII. Ook bij patiënten met ernstige hemofilie B kunnen remmers ontstaan, hoewel dit minder vaak voorkomt. Verder zijn er zeldzame gevallen waarbij patiënten met matig ernstige of zelfs milde hemofilie remmers ontwikkelen.

Remmers ontstaan doordat het toegediende factor VIII of factor IX lichaamsvreemd is; bij de patiënten is namelijk geen of afwijkend factor VIII of factor IX aanwezig. Ons afweersysteem reageert hierop en maakt antilichamen aan die gericht zijn tegen factor VIII of factor IX. Deze antilichamen kunnen de functie van factor VIII of factor IX verstoren (remmers) en de afbraak van factor VIII of factor IX versnellen.

Wanneer een patiënt remmers heeft, werkt de behandeling met factor VIII of factor IX niet meer. Daarom is het belangrijk om vast te stellen of een patiënt remmers heeft en de behandeling daarop aan te passen.

In de rest van het artikel worden vooral remmers bij patiënten met ernstige hemofilie A besproken, aangezien remmers bij deze groep het meeste voorkomen.

Vaststellen van remmers

De diagnostiek van remmers bij patiënten met hemofilie vindt plaats op twee manieren. Ten eerste wordt vastgesteld hoe lang factor VIII in het lichaam aanwezig blijft. Dit wordt gedaan door op verschillende tijdstippen voor en na het toedienen van factor VIII te meten hoeveel factor VIII er in het bloed van de patiënt aanwezig is.

Op deze manier wordt de halfwaardetijd van factor VIII bepaald, dat wil zeggen de tijd die er voor nodig is om de helft van het factor VIII in het bloed af te breken. Normaal is deze halfwaardetijd 8-10 uur voor factor VIII, bij patiënten met remmers is de halfwaardetijd veel korter.

Ten tweede wordt er een specifieke remmerbepaling, de Nijmegen Bethesda Assay (zie afbeelding 4) uitgevoerd. In deze bepaling (mengproef) wordt plasma van een hemofiliepatiënt die mogelijk een remmer heeft, gemengd met normaal pool plasma (een mengsel van plasma van ongeveer 40 gezonde bloeddonoren). In het plasma van de hemofiliepatiënt is geen factor VIII aanwezig, de hoeveelheid factor VIII in normaal plasma is 100%. Als de patiënt geen remmer heeft, zou de hoeveelheid factor VIII in het mengsel dus 50% zijn (het gemiddelde van 0% [patiënt] en 100% [normaal bloed]).

Als de patiënt wel een remmer heeft, wordt het factor VIII uit normaal pool plasma in het mengsel geremd door de remmer in het patiëntenplasma. Dan is de hoeveelheid factor VIII in het mengsel dus kleiner dan 50%. Het resterende factor VIII gehalte wordt met een stollingsbepaling gemeten.

afb. 4: Remmerbepaling. Deze bepaling is gebaseerd op een mengproef en een stollingsbepaling. Plasma van de patiënt wordt gemengd met normaal pool plasma om te bepalen of er in het patiëntenplasma een remmer aanwezig is. Als de patiënt een remmer heeft, wordt de hoeveelheid factor VIII in het mengsel van patiëntenplasma en normaal pool plasma kleiner dan 50%, doordat de remmer in het patiëntenplasma ook het factor VIII afkomstig van het normaal pool plasma remt. Het factor VIII gehalte wordt met een stollingsbepaling bepaald.

Behandeling van patiënten met remmers

De aanwezigheid van remmers bij hemofiliepatiënten bemoeilijkt de behandeling. Het toegediende factor VIII is niet meer actief of zelfs niet meer aanwezig. Soms verdwijnen remmers spontaan, maar wanneer dit niet zo is, is er een behandeling nodig die ervoor zorgt dat de remmers weer verdwijnen. Deze behandeling bestaat opvallend genoeg uit het toedienen van grotere hoeveelheden factor VIII. Door deze behandeling ontstaat tolerantie voor het toegediende factor VIII en verdwijnen de remmers.

Totdat de remmer verdwenen is, is er een alternatief voor factor VIII toediening nodig als er bloedingen optreden omdat de behandeling met factor VIII ineffectief is. Daarom worden patiënten met een remmer behandeld met NovoSeven wanneer er een bloeding optreedt. Dit middel snijdt als het ware een bocht af in de stolling waardoor factor VIII niet meer nodig is.

Ontstaan van remmers

Niet iedere patiënt met hemofilie, zelfs niet iedere patiënt die behandeld wordt voor hemofilie, ontwikkelt remmers. Wat de risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van remmers is niet helemaal bekend. Wel is bekend dat zowel omgevingsfactoren als genetische factoren een rol spelen. Bekende risicofactoren zijn onder meer het aantal dagen dat factor VIII toegediend is, het soort factor VIII dat toegediend is en het optreden van infecties tijdens het toedienen van factor VIII.

De ernst van de ziekte, het ras van de patiënt en de mutatie die de patiënt heeft, zijn genetische factoren die het risico van remmerontwikkeling beïnvloeden. Zo hebben patiënten met ernstige hemofilie een grotere kans op het ontwikkelen van remmers dan patiënten met matig ernstige of milde hemofilie.

Het lastige is dat de verschillende risicofactoren ook met elkaar samenhangen. Zo bepaalt de mutatie mede de ernst van de ziekte. Dit heeft dan weer invloed op hoe vaak de patiënt behandeld moet worden. Dit soort verbanden maakt het moeilijker om precies vast te stellen welk risico een patiënt loopt om remmers te ontwikkelen. Daarom wordt er veel onderzoek verricht naar risicofactoren voor remmerontwikkeling, zodat in de toekomst de behandeling van patiënten aangepast kan worden aan hun risicoprofiel. Bovendien wordt er veel onderzoek gedaan naar gentherapie om hemofilie te genezen, maar dat is een onderwerp voor een volgend artikel.

Kortom, was hemofilie vroeger een ziekte die tot invaliditeit en vroeg sterven leidde, nu is het een ziekte die goed te behandelen is. Wel kunnen er complicaties optreden die bij vroege opsporing vaak goed te behandelen zijn. Mogelijk kan in de toekomst de ziekte helemaal genezen worden door gentherapie of stamceltransplantatie, zonder dat deze bekende complicaties optreden.

Zie ook:

Dit artikel is een publicatie van Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI).
© Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI), sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 19 februari 2006

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.