“Nieuw hart door eigen beenmerg; renovatie verzwakt orgaan succesvol” kopte de Telegraaf in koeienletters ergens in november 2003. Het artikel deed verslag van de jaarlijkse bijeenkomst van de American Heart Association in Orlando, Florida. Zo’n 20.000 cardiologen vanuit de hele wereld kwamen naar Orlando om de nieuwste bevindingen op het gebied van de diagnose, behandeling en prognose van hart- en vaatziekten te bespreken. Een veel voorkomende aandoening is een hartinfarct. Als gevolg van een bloedstolsel in een van de belangrijke aders komt het hart zuurstof tekort. Hartcellen gaan dan dood en het hart kan het bloed niet meer zo goed rondpompen als voorheen. Soms is het zo erg dat de patiënt dood gaat. Het zou daarom een grote stap voorwaarts zijn om het hart te repareren met nieuwe hartcellen.
Deze nieuwe behandeling die nog in de kinderschoenen staat heet celtherapie. Sommige van de aanwezige cardiologen dromen ervan om de beschadigde harten van hun patiënten te repareren met behulp van celtherapie. De beschadigde of slecht functionerende hartcellen zouden vervangen kunnen worden door nieuwe hartcellen. Zo wordt het hart gerepareerd en is de patiënt verlost van symptomen zoals moeheid, kortademigheid, pijn in de borststreek, vochtophoping en een verhoogd risico op trombose. Celtherapie zou een alternatief kunnen bieden voor het laatste redmiddel: de harttransplantatie. Bovendien weten we allemaal dat wereldwijd – en vooral in Nederland – er veel te weinig donororganen zijn om alle hartpatiënten een donorhart te geven. Als je het artikel uit de Telegraaf leest dan denk je wellicht dat alle hartkwalen voortaan prima behandeld kunnen worden met behulp van celtherapie. Helaas kleven er nog heel wat nadelen aan, zowel wetenschappelijk als ethisch gezien. Vandaar dat celtherapie nog lang geen wondermiddel genoemd mag worden.
Embryonale- versus volwassen stamcellen
De vraag is welke cellen het meest geschikt zijn voor celtherapie? Deze vraag is op dit moment niet simpel te beantwoorden, om een aantal redenen. Allereerst op wetenschappelijke grond zijn er al tal van mogelijkheden om aan cellen te komen. Stamcellen zijn een van de veel besproken mogelijkheden. En dan zijn er twee typen stamcellen. Enerzijds zijn er de embryonale stamcellen en anderzijds zijn er de volwassen stamcellen die bijvoorbeeld uit beenmerg of uit vetweefsel of zelfs uit bloed zijn te halen. Embryonale stamcellen, van zowel muis als mens, zijn in staat om uit te groeien tot alle verschillende weefsels waaruit het lichaam is opgebouwd. Van hart- en bloedvatcellen tot hersen-, lever- en niercellen. Ze lijken daarom een ideale kandidaat voor celtherapie. Maar embryonale stamcellen zijn niet zomaar in het lichaam te injecteren omdat het immuunsysteem ze als lichaamsvreemd herkend. Toediening van medicijnen is nodig om afstoting te voorkomen. Nog een nadeel is dat als niet alle ingespoten cellen goed uitgerijpt zijn, de kans bestaat dat ze tumoren vormen op de plek van de transplantatie. Zo makkelijk is het dus niet om celtherapie in te zetten met embryonale stamcellen.
Een andere mogelijkheid bieden de volwassen stamcellen. Bij volwassen stamcellen van een donor heb je dezelfde problemen van afstotingsreacties als bij de embryonale stamcellen. Maar iedere volwassene heeft zelf ook nog stamcellen in zijn lichaam. Deze lichaamseigen volwassen stamcellen worden niet afgestoten na transplantatie. Je kunt ze winnen uit het eigen beenmerg, bloed of vet. Deze cellen zijn ook in staat zich te vermeerderen en tot verschillende celtypen uit te groeien. Maar een groot nadeel is dat ze lang niet in zoveel verschillende celtypen kunnen uitgroeien als embryonale stamcellen. Het uitgroeien van stamcellen tot bijvoorbeeld zenuwcellen heet differentiatie.
Om hartpatiënten te helpen is het dus de vraag of volwassen stamcellen hartcellen kunnen vormen of bloedvatwandcellen, zogenoemde endotheelcellen. Onder normale omstandigheden in een gezond lichaam, zorgen beenmergstamcellen voor de aanmaak van nieuwe bloedcellen en ook voor voorlopers van endotheelcellen. De voorlopers van endotheelcellen kunnen ter plekke bloedvaten repareren door zich te nestellen in de vaatwand. Proeven waarbij muizen met een hartinfarct met bepaalde cellen uit het beenmerg ingespoten werden gaven goede resultaten. De muizen in het experiment overleefden een aantal weken langer dan lotgenoten die de behandeling niet ondergingen. Dit verassende resultaat liet blijkbaar een breder spectrum van differentiatie mogelijkheden zien van volwassen stamcellen dan eerder was waargenomen. De ingespoten cellen vond men terug als hartcellen. Het onderzoek uit het jaar 2000 werd gepubliceerd in het vooraanstaande tijdschrift Nature en was reden genoeg voor cardiologen om vergelijkbare proeven te plannen bij hun ernstig zieke hartpatiënten.
Patiënt als proefkonijn
Het bewuste artikel in de Telegraaf deed verslag van het werk van een vooraanstaande Duitse groep die met echte patiënten werkten. De Duitsers hadden al eerder laten zien dat beenmerg van een patiënt ingespoten op een aantal plekken in het hart, resulteerde in het opknappen van die patiënt. Er was alleen één maar aan dit onderzoek. Er waren geen controlepatiënten om de resultaten mee te vergelijken. Als je namelijk zeker wilt weten dat een bepaald effect komt vanwege de behandeling en niet vanwege toeval dan moet je altijd een controle inbouwen in de proef. In dit geval bestaat een controlegroep uit patiënten die dezelfde behandeling ondergaan maar dan spuiten ze geen beenmergcellen in maar bijvoorbeeld alleen het beenmergvloeistof. Aangezien de conditie van hartpatiënten van dag tot dag verandert is het onmogelijk om harde conclusies te trekken bij proeven zonder controlegroep. En nou juist het uitvoeren van proeven met echte patiënten die alleen maar als controle dienen is erg omstreden. Deze patiënten worden namelijk belast met een schijnbehandeling die niet bijdraagt aan het welzijn van de patiënt maar alleen als doel heeft om het onderzoek betrouwbaar te maken.
Desondanks was de studie aanleiding om andere klinische studies te beginnen waarbij niet alleen hele beenmergpreparaten werden getransplanteerd maar ook verschillende subpopulaties van cellen uit beenberg, allemaal met verschillende kenmerken. Zo werden bijvoorbeeld ook skeletspierstamcellen getest. Helaas allemaal zonder patiënten in een controle groep. De resultaten zeiden daarom lang niet alles.
Het enthousiasme in Orlando betrof de resultaten van een eerste proef op 20 patiënten waar er wel een controlegroep was. De uitkomst liet zien dat het zogenaamde ‘effluxvolume’, dat is de hoeveelheid bloed dat het hart met een keer samen trekken door het lichaam pompt, 6% hoger was in patiënten die cellen ontvingen ten opzichte van de controlegroep. Dit resultaat is niet om van de daken te schreeuwen maar het is wel een kleine verbetering. De resultaten zijn veelbelovend genoeg zijn om groter opgezette proeven te plannen met meer patiënten. Toch zijn er nog vele vragen. Zo is het nog niet duidelijk welk beenmerg of welke subpopulaties er moeten ingespoten worden. En hoeveel cellen moeten er gebruikt worden?
Wat houdt ons dan tegen?
Celbiologen zijn in het algemeen van mening dat het beter is om deze proeven in dieren uit te voeren, alvorens echte patiënten te gebruiken. Maar cardiologen zeggen terecht dat biologen nooit zieke patiënten zien die de dood in de ogen kijken omdat ze uitbehandeld zijn. Welk recht van spreken hebben celbiologen om kritisch te zijn ten aanzien van de experimentele behandelingen? De kritische geluiden zijn gebaseerd op angst voor ongewenste neveneffecten die erger dan de kwaal zijn. Zo overleden er twee patiënten, waarbij skeletspierstamcellen werden gebruikt, aan abnormale hartkloppingen. De andere patiënten die dezelfde behandeling ondergingen moesten toen speciale medicijnen slikken. Dit voorbeeld laat zien dat de experimentele behandelingen nog lang niet goed werken. Patiënten worden onnodig extra belast indien blijkt dat de behandeling met cellen geen enkel effect heeft. Het is dus op dit moment de vraag hoe goed het is om de mens als “proefdier” te gebruiken. Er zijn namelijk ook alternatieven te bedenken. Varkens zijn bijvoorbeeld een geschikt proefdiermodel omdat hun hart veel lijkt op dat van mensen. Enkele proeven in varkens lieten dat zien door gebruik te maken van gemarkeerde beenmergcellen. Men spoot de beenmergcellen direct na het infarct in en ze werden teruggevonden in nieuwe bloedvaten in het infarctgebied. Omdat de cellen gemarkeerd waren konden ze goed gevolgd worden in het lichaam. De harten van de varkens die celtherapie kregen knapten sneller op dan de harten van de controlegroep.Van deze dierproeven kunnen we leren welke cellen we moeten gebruiken, hoeveel er nodig zijn, en wanneer na het infarct ze ingespoten moeten worden. We kunnen dus nog veel leren van proeven met varkens voordat we overstappen op de behandeling van mensen.
Ethiek en politiek
Het antwoord op de vraag ‘welke cellen moeten wij transplanteren’ is niet zo makkelijk te geven omdat het wordt bemoeilijkt door ethische en politieke overwegingen. Enkele ethische vragen zijn: is het gebruik van embryonale stamcellen wel of niet acceptabel? En is het ‘gebruik’ van ernstig zieke patiënten om experimentele behandelingen met volwassen stamcellen cellen op uit te proberen wel of niet moreel aanvaardbaar? Zulke morele dilemma’s gaat het over bij ethiek en politiek. Vergelijkbare vragen heb je overigens ook bij het gebruik van proefdieren. Daarom zijn er ethische commissies die met elkaar discussiëren over dit soort moeilijke vragen. En de politiek laat zich adviseren door deze commissies.
In veel landen (behalve in Nederland, Groot-Brittannië, Spanje en Scandinavië) waaronder Duitsland, Frankrijk, Italië en Portugal zijn er grote ethische bezwaren tegen het gebruik van menselijke ’restembryo’s’, overgebleven na afloop van een IVF behandeling. De restembryo’s van een paar dagen oud kunnen namelijk prima als doel dienen om embryonale stamcellen te winnen. Ook al wordt er helemaal niets met deze restembryo’s gedaan. Of worden ze zelfs vernietigd waarna ze in de ‘prullenbak’ verdwijnen. In een aantal van deze landen is onderzoek met restembryo’s wettelijk verboden. In Duitsland is de weerstand tegen onderzoek met menselijke embryonale stamcellen het grootst. Om die reden is Duitsland uitgegroeid tot de grootste aanvoerder van het gebruik van de alternatieve volwassen beenmergstamcellen in de kliniek.
Ook in Frankrijk zijn klinische onderzoeken gaande waarbij hartpatiënten behandeld worden met stamcellen gewonnen uit hun eigen beenspieren. Soms met desastreuze gevolgen voor de patiënt: een skeletspier gedraagt zich heel anders dan een hartspier en transplantatie in het hart leidt in sommige gevallen tot hartritmestoornissen die behandeld moeten worden met medicijnen. En er zijn tenminste twee gevallen bekend waarbij de patiënt na behandeling overleed. Dit soort incidenten geeft dus eerder de kritische celbiologen gelijk die pleiten voor uitgebreid en gericht dierproefonderzoek. Echter veel mensen vinden dierproeven onacceptabel uit principiële overwegingen, onafhankelijk of zij een medisch doel dienen. Ook de politieke mening over dierproeven in de Europese landen is verre van eensgezind.
Er woedt op z’n zachtst gezegd een flinke storm in de Europese Unie over gezamenlijke financiering van onderzoek met embryonale stamcellen. Landen waar dit onderzoek verboden is willen niet dat hun bijdrage aan het EU budget mogelijk wordt gebruikt voor embryonaal stamcelonderzoek. Een eenduidige keuze welke weg te bewandelen in de zoektocht naar behandelmethoden met doel het genezen van hartkwalen is zoals je kunt zien niet eenvoudig.