Je leest:

Haantjesgedrag onder de hersenpan

Haantjesgedrag onder de hersenpan

Auteur: | 1 september 2010

Een gezonde oudere die zich van het ene op het andere moment plotseling aangevallen voelt door ruimtewezens of zich compleet afsluit van de buitenwereld. Onder invloed van een delier, een periode van acute verwardheid, kan dat gebeuren. Steeds meer wetenschappers proberen te achterhalen wat zich daarbij precies afspeelt in de hersenen.

Een delier is een periode van acute verwardheid. Een gezonde oudere kan zich tijdens een delier bijvoorbeeld van het ene op het andere moment aangevallen voelen door ruimtewezens.
Wikimedia Commons

Een gezonde oudere die zich van het ene op het andere moment plotseling aangevallen voelt door ruimtewezens of zich compleet afsluit van de buitenwereld. Onder invloed van een delier, een periode van acute verwardheid, kan dat gebeuren. Steeds meer wetenschappers proberen te achterhalen wat zich daarbij precies afspeelt in de hersenen. Neuroloog Pim van Gool is één van hen. Met een TOP-subsidie bestudeert hij de schadelijke gevolgen van overijverige hersencellen.

Laten we hem voor het gemak maar gewoon meneer Jansen noemen. Een heer op leeftijd, gezond maar tijdelijk opgenomen vanwege blaasproblemen. Na korte tijd in het ziekenhuis is meneer Jansen meneer Jansen niet meer. Gedesoriënteerd, onrustig, agressief en gekweld door angstaanjagende visioenen. Alsof hij in een boze droom is terechtgekomen.

Delier, heet deze nachtmerrie. Een ernstig neuropsychiatrisch ziektebeeld dat vooral ouderen treft. Er bestaan verschillende vormen die allemaal ongeveer even vaak voorkomen: een hyperactieve variant, gekenmerkt door onder andere agitatie, onrust en hallucinaties, een stille variant, waarbij patiënten juist apathisch in bed liggen zonder op hun omgeving te reageren, en een mengvorm. De voornaamste risicofactoren zijn een operatie, een infectie en het gebruik van bepaalde medicijnen. Maar wat er nu precies gebeurt, is nog steeds onduidelijk. ‘Wat is het verband tussen die blaas en dat brein,’ aldus dementiedeskundige en hoogleraar Neurologie Pim van Gool. ‘Er bestaat immers een bloed-hersenbarrière, een verdedigingswal die voor de meeste virussen en bacteriën niet te nemen is. Normaal gesproken leidt een infectie – in de blaas of elders in het lichaam – dan ook niet tot problemen in de hersenen. Bij een delier wel. Waarom?’

Microglia maken deel uit van het lokale afweersysteem van de hersenen.
Wikimedia Commons

Van Gool weet het ook niet, maar heeft wel een hypothese. Eerder dit jaar ontvouwde hij die, samen met collega’s Diederik van de Beek en Piet Eikelenboom, in het medische vakblad The Lancet. Kort samengevat: delier is een kwestie van misplaatst machismo in de hersenen. Van zinloos maar schadelijk spierballenvertoon door één bepaalde groep hersencellen, de microglia. Zij maken deel uit van het lokale afweersysteem. Hun taak: het uitschakelen van ziekteverwekkers die tot de hersenen weten door te dringen. Om die opdracht naar behoren te vervullen, staan zij in voortdurend contact met collega-immuuncellen elders in het lichaam. Van Gool: ‘Stel, je raakt besmet met een bacterie of er is een weefselbeschadiging na een operatie. Afweercellen in het lichaam reageren in beide gevallen met de aanmaak van ontstekingsbevorderende eiwitten als cytokines, chemokines en proteasen. Die fungeren soms als soldaat, soms ook als aannemer die zorgt dat de schade weer snel wordt hersteld.’

Een aantal van die eiwitten reist echter onmiddellijk af via ‘neuronale snelwegen’ naar het brein om de microglia te waarschuwen: ‘Blijf alert’. Even overheerst, om in actuele termen te spreken, code rood. De microglia reageren op gepaste wijze; zij voeren ter plekke de productie van eigen cytokines op, en laten die vervolgens relatief lang in het brein circuleren. En daar zit hem nu juist de crux, denkt Van Gool. ‘Op zich is het proces nuttig – cytokines schakelen ziekteverwekkers uit. Maar daarbij veroorzaken ze collateral damage: schade aan zenuwcellen. Soms kan die schade blijkbaar leiden tot een delier.’

Nooit helemaal de oude

Lang niet iedereen met een infectie wordt delirant. Waarom treft dat vooral ouderen? ‘Normaal gesproken zwakt de afweerreactie in de hersenen snel af – als de brand onder controle is (of er blijkt bij nader inzien geen sprake van brand) – dan gaat de waterkraan weer dicht. Bij ouderen werkt het terugkoppelingsmechanisme misschien minder goed, de kraan blijft te lang openstaan. Anders gezegd: eenmaal geactiveerd blijven die microglia maar haantjesgedrag vertonen. Ze laten hun spierballen rollen, ook als dat allang niet meer nodig is.’

Op de langere termijn gebeurt bovendien nog iets anders: de microglia transformeren tot cellen met een kort lontje. Er hoeft maar íets te gebeuren of ze slaan erop. ‘Bij elke nieuwe infectie dreigt wederom een overreactie en dus ook wederom een delier. Vergelijk het maar met een vaccinatie. Daarbij reageert de afweer niet alleen op de (kreupel gemaakte) ziekteverwekker die is ingespoten, maar wordt meteen ook het hele verdedigingssysteem opnieuw afgesteld. En wel zodanig dat het bij de volgende aanval van de bacterie of het virus in kwestie meteen toeslaat – snel en keihard. Iets vergelijkbaars gebeurt misschien ook met microglia na een delier.’

Na vaccinatie wordt het hele afweersysteem opnieuw afgesteld, zodat het bij de volgende aanval van de bacterie of het virus in kwestie meteen toeslaat. Iets vergelijkbaars (maar dan met minder gunstige gevolgen) gebeurt misschien ook bij een delier.

Uiteraard zijn de gevolgen bepaald minder gunstig. De patiënt wordt als het ware vatbaarder voor een volgend delier, denkt Van Gool, en ook in andere opzichten loopt het vaak slecht af. De prognose van delierpatiënten is ronduit ongunstig. Eind juli beschreef de hoogleraar samen met promovendus Joost Witlox in een review in een ander toptijdschrift hoe het mensen vergaat die tijdens een ziekenhuisopname een delier doormaakten. In vergelijking met een controlegroep van ouderen die niet delirant waren geworden, hebben zij een veel hogere kans op overlijden, opname in een verpleeghuis of het ontwikkelen van dementie. Van Gool wijt die nadelige gevolgen aan de langdurige blootstelling van neuronen aan schadelijke cytokines en chemokines. ‘Ook als iemand ogenschijnlijk weer is opgeknapt, stellen familieleden achteraf vaak: “Het duurde lang voordat vader weer helemaal de oude was”, of: “Moeder is nooit meer helemaal de oude geworden”. Veel patiënten houden cognitieve problemen. Een aanzienlijk deel wordt dus zelfs dement. We vermoeden dat de voortdurende activiteit van microglia daarbij een belangrijke rol speelt.’

Belangrijk exportproduct

Delier vormt al langer een aandachtsgebied binnen het AMC. Onder leiding van klinisch geriater Sophia de Rooij startte in 2003 een grootschalige studie naar mogelijke oorzaken: de ‘AMC delirium studie’. Daarbij wordt nauw samengewerkt met wetenschappers uit diverse disciplines, zowel binnen als buiten Nederland. ‘Delieronderzoek is een belangrijk exportproduct geworden’, zegt De Rooij gekscherend. Sinds een paar jaar stromen de onderzoeksdata binnen. Een ‘waterval aan nieuwe gegevens’, zoals de onderzoekers het zelf omschreven in AMC Magazine van november 2008. De Rooij en collega’s ontdekten onder andere dat de concentraties van sommige stoffen in het bloed verhoogd zijn tijdens een delier. Niet alleen cytokines, maar bijvoorbeeld ook het eiwit S100B, dat vrijkomt bij lichte hersenschade. Een eerste aanwijzing dat er waarschijnlijk sprake is van processen die hersenschade veroorzaken. Binnenkort worden de resultaten verwacht van studies naar cytokines in het hersenvocht (liquor) en (verhoogde) immunologische activiteit in bepaalde hersengebieden.

Met behulp van een TOP-subsidie van ZonMW (bedoeld voor onderzoeksgroepen die een vernieuwende researchlijn willen opzetten) hoopt ook Van Gool de komende jaren nader in te kunnen gaan op die immunologische aspecten. Hij concentreert zich daarbij vooral op de periode ná de acute verwardheid. ‘Wat mij betreft richten we onze aandacht vooral op hoe het patiënten verder vergaat. En, misschien nog belangrijker, hoe kunnen we ze behoeden voor de negatieve gevolgen van een delier?’

Een delier blijft heel complex. Wat zich precies allemaal afspeelt in de hersenen van een delirente patiënt is te ingewikkeld. Onderzoek richt zich daarom op een paar factoren.

Het onderzoeksproject (‘Sepsis associated delirium: mechanisms, interventions and outcome’) valt uiteen in drie delen. Het eerste draait om dierproeven. ‘Als je bij muizen liposacchariden inspuit – suikers die onder andere op het celmembraan van bacteriën zitten en dus ook aangrijpingspunt vormen voor de afweer – leidt dat direct tot een stijging van cytokines in de hersenen. Inderdaad, een gevolg van verhoogde productie door de microglia. Hoe dat proces precies verloopt, willen we nader onderzoeken. Dat doen we met de groep van Tom van der Poll, hoogleraar Inwendige Geneeskunde. Spannend en bijzonder, zo’n samenwerking tussen immunologen en neurologen.’

Maar Van Gool kijkt niet alleen naar muizen, maar ook naar mensen. Naar menselijke hersenen, om precies te zijn. ‘Wat zien we bij – delirante en niet-delirante – patiënten die na een IC-opname zijn overleden? Uiteraard gaat de belangstelling daarbij vooral uit naar microglia.’

Het laatste aspect dat Van Gools interesse heeft, is de invloed van medicijnen. ‘Sommige verhogen de kans op delier. Doorgaans zijn dat middelen die ingrijpen op het cholinerge systeem. Dat reguleert de afgifte van de neurotransmitter acetylcholine, een boodschapperstof die een rol speelt bij het richten van aandacht en bij andere cognitieve processen. De stof blijkt ook een remmende werking op de microglia te hebben. En misschien speelt een defecte cholinerge “rem” ook een rol bij het uit de bocht vliegen van de microglia bij patiënten met een delier.’ Dat laatste, denkt Van Gool, kan betekenen dat we deze mensen in de toekomst misschien met medicijnen kunnen beschermen tegen verder afglijden. ‘Cholinesteraseremmers, middelen die een tekort aan acetylcholine moeten compenseren, worden nu alleen voorgeschreven aan een klein aantal patiënten in het beginstadium van de ziekte van Alzheimer. Wij willen nagaan of ze ook een positief effect hebben na delier.’

Blokjes en pijlen

Zo’n delier blijft hoe dan ook buitengewoon complex, benadrukt Van Gool. Ter illustratie tovert hij een plaatje tevoorschijn op zijn pc. Een schematisch overzicht van wat zich, volgens een collega-onderzoeker, in de hersenen zou afspelen. Onbedoeld werkt het op de lachspieren. Een chaotisch beeldscherm vol gekleurde blokjes en enkele, dubbele en gestippelde pijlen en lijnen. ‘Ik zeg niet dat zo’n voorstelling van zaken niet klopt. Maar het is te ingewikkeld. Een dermate complexe theorie laat zich in de praktijk ontkennen noch bevestigen. Wij richten ons daarom liever op een paar factoren, die we ook echt kunnen onderzoeken. We hebben een hypothese, als het goed is weten we straks of die klopt. Zo nee, dan trekt de karavaan verder. Zo ja, dan biedt dat zeker perspectieven voor de patiënt.’

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 september 2010

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.