‘Het leek me leuk om de relevantie van de moleculaire processen die ik al jaren onderzoek eens te bekijken en de stap te zetten naar het hele organisme’, zegt prof. dr. Matthijs Verhage. Met een Pioniersubsidie van NWO op zak verhuist hij – en vijftien van zijn collega’s – per 1 mei van de Universiteit Utrecht naar de Vrije Universiteit Amsterdam. Daar is hij sinds kort hoogleraar Functionele Genoomanalyse en hoofd van de afdelingen Neurogenomics en Anthropogenetica. ‘Ik heb veel hooi op mijn vork genomen.’
Verhage en de VU hebben ambitieuze plannen. Zijn groep wordt straks onderdeel van het in oprichting zijnde Centre for Neurogenomics and Cognition Research. Dit samenwerkingsverband tussen de VU en het VU Medisch Centrum gaat op zoek naar de biologische oorzaken van angst en depressie. In de speurtocht van gen naar gedrag is het Verhage’s taak om van relevante genen de functie te achterhalen.
Centraal in zijn onderzoek staan serotonine-producerende hersencellen.Serotonine is een neurotransmitter die gebruikt wordt door een selecte groep neuronen in een gebiedje in de hersenstam. Van daaruit gaan er uitlopers helemaal naar de voorste hersenkwabben. Antidepressiva zoals Imipramine en Prozac danken hun opwekkende werking aan de verbeterde communicatie tussen de serotonerge cellen.
Verhage richt zich op depressiviteit bij muizen. Social defeat, waarbij een muis een gevecht verliest van een sterkere soortgenoot en daarna alleen in een hokje moet zitten, leidt tot een situatie die lijkt op menselijke depressie. Imipramine helpt daartegen, het serotonine-systeem speelt dus een belangrijke rol bij sociaal gedrag.
De rol van serotonine gaat Verhage letterlijk zichtbaar maken. Zijn groep maakt momenteel vanuit stamcellen transgene muizen die in hun serotonerge cellen fluorescerende eiwitten produceren. Het maken van een transgene muis lijkt tegenwoordig een koud kunstje, maar Verhage neemt geen genoegen met de normale methode. Daarbij worden namelijk grote stukken DNA op willekeurige plaatsen in het genoom opgenomen. Dat leidt tot serotonerge cellen zonder fluorescentie en andere cellen met fluorescentie. Bovendien kunnen de transgene cellen na een aantal generaties het vreemde gen verliezen.
‘Na jaren van aanmodderen met de traditionele vorm van transgenese, werken we nu met de hitch-hike approach’, zegt Verhage. Daarmee kan hij enkel en alleen de serotonerge cellen laten oplichten. Het gen dat codeert voor de fluorescerende eiwitten ‘lift mee’ op de expressie van een gen dat specifiek is voor de serotonerge cellen, namelijk het gen voor het enzym dat serotonine maakt, tryptofaan-5-hydroxylase.
Doorbraak
Dit meeliften is mogelijk door ‘targeted insertion’. In het DNA wordt na het gen voor het serotonine-enzym een ingang gemaakt, waar de cassette met de fluorescentie-genen inschuift. De cel leest daardoor in één ruk het eigen en het ‘groene’ gen. Gevolg: als van een volwassen muis een hersenplakje of zelfs de hele hersenen worden bestraald met UV-licht, lichten de serotonerge neuronen en hun uitlopers groen op. ‘Dit is een doorbraak’, zegt Verhage. ‘Het specifiek labelen van een groep zenuwcellen is nog nooit gedaan.’
Bij een doorbraak horen kinderziektes. In de ‘prototype’ transgene muizen is de fluorescentie nog niet sterk genoeg, het moet vijf keer zo sterk kunnen, verwacht Verhage. De oorzaak van de lage fluorescentie is de ‘targeted insertion’. Het nadeel van die methode is dat de expressie van het endogene gen omlaag gaat. Verhage verwacht dit probleem binnen enkele maanden op te lossen. Op tijd om in te haken bij het Centre for Neurogenomics and Cognition Research. Zodra de eerste kandidaatgenen uit bijvoorbeeld het humane onderzoek van biologisch psycholoog prof. dr. Dorret Boomsma te voorschijn komen, staat Verhage klaar om deze te testen in het groene muismodel.
Het model moet aanwijzingen leveren voor een steeds sterker wordend idee. ‘Een brede stroming denkt dat bepaalde psychiatrische aandoeningen te maken hebben met veranderingen in verbondenheid tussen verschillende hersendelen’, zegt Verhage. Het aantal synaptische contacten tussen verschillende hersengebieden, de connectiviteit, zou de sleutel zijn tot vooralsnog onbegrepen aandoeningen zoals depressiviteit, autisme en schizofrenie. ‘Met dit onderzoek kunnen we het ’gefantaseer’ van psychiaters testen.’