Mensen beginnen hun leven na de geboorte met een lengte van ongeveer een halve meter, en groeien gewoonlijk uit tot een lengte tussen de 1,60 en 2,00 meter. ‘Dat is een gemakkelijke constatering, maar niemand kan uitleggen waarom de natuur juist voor deze waarden heeft gekozen’ vindt hoogleraar kindergeneeskunde prof. dr. Jan Maarten Wit. ’Ook het feit dat mensen ongeveer 18 jaar nodig hebben om tot hun eindlengte te komen wordt niet goed begrepen.
Secundaire groeistoornissen worden veroorzaakt door een tekortschietende regulatie. Patiënten met deze stoornis maken soms onvoldoende groeihormoon aan, of onvoldoende schildklierhormoon, of ze krijgen te weinig te eten. Secundaire groeistoornissen kunnen ook samenhangen met een chronische ziekte. Als kinderen in groei achterblijven om redenen die niet duidelijk terug te voeren zijn op een bekende groeistoornis wordt gesproken van ISS (‘idiopatisch kleine gestalte’). ISS-kinderen vormen de grootste groep patiënten die bij Wit en zijn collega’s op het spreekuur komen. Een veel voorkomend kenmerk van ISS-kinderen is dat ze kleine ouders hebben. Lichaamslengte is voor een groot deel genetisch bepaald.
Veel andere zoogdieren groeien binnen een jaar uit tot hun volwassen lengte. Overigens zijn er ook zoogdieren, zoals de olifant, die er nog langer over doen dan de mens. Er wordt wel beweerd dat mensen vanwege hun relatief grote hersenomvang extra veel tijd nodig hebben om goed te leren functioneren, maar dat is niet meer dan speculatie.’
Bij de afdeling kindergeneeskunde van het LUMC wordt het fenomeen ‘groeien’ op drie niveaus onderzocht. In het laboratorium worden moleculaire mechanismen bestudeerd die een rol spelen in de regulatie van de groeischijf in de botten. Op klinisch niveau worden diagnostiek en behandeling van groeistoornissen onderzocht. En op populatieniveau worden groeitrends in de Nederlandse bevolking geïnventariseerd, inclusief de trends onder minderheidsgroepen.
Korter door recessie
Deze drie onderzoeksniveaus hebben uiteraard raakvlakken. Het onderzoek naar de nog steeds toenemende lengte van de Nederlandse bevolking is vereist om vast te kunnen stellen bij welke lengte gesproken kan worden van groeistoornissen. In het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde hebben Wit en zijn collega’s van het LUMC en TNO vorige maand de nieuwste groeidiagrammen gepubliceerd die beschrijven hoe de groei van Nederlanders tussen hun eerste en eenentwintigste levensjaar verloopt. Voor jongens ligt de gemiddelde eindlengte nu op 184 centimeter, met een standaarddeviatie van 7 centimeter. Voor meisjes liggen deze waarden nu op 170,6 en 6.5 centimeter. De gemiddelde lengte in Nederland is toegenomen sinds 1855, onderbroken door korte perioden van verminderde lengtetoename of zelfs lengteafname gedurende agrarische crisissituaties, de internationale economische recessie in de jaren dertig van de vorige eeuw, en tijdens en kort na de Tweede Wereldoorlog.
‘We spreken van een groeistoornis als kinderen een lengte hebben die meer dan 2 standaarddeviaties lager is dan de gemiddelde lengte van hun leeftijdsgenoten’, aldus Wit. ‘Dat gaat dus om de kleinste 2,5 procent van elke leeftijdscategorie. Kinderen worden verwezen voor behandeling als ze nog kleiner zijn (meer dan 2,5 standaarddeviatie onder de gemiddelde lengte), of als de lengtecurve afbuigt, of als de lengte ver beneden de lengte ligt die mag worden verwacht gelet op de lengte van hun ouders. De patiënten worden naar ons verwezen door de huisarts, vaak nadat de ouders daarop hebben aangedrongen, of op advies van de schoolarts.’
Plaatselijk gestoord
Voor groeistoornissen zijn een aantal mogelijke oorzaken bekend. Onbehandelbaar zijn de primaire groeistoornissen zoals achondroplasie (‘dwerggroei’). Door een defect in een groeischijf kunnen mensen met achondroplasie niet goed reageren op normale regulatiefactoren zoals groeihormoon. Deze groeistoornis is dan ook vaak lokaal van karakter: patiënten hebben bijvoorbeeld korte benen maar een normale romp. De groeistoornis wordt veroorzaakt door een mutatie in het FGFR3-gen, dat de informatie bevat voor een receptor waaraan een groeifactor moet binden.
Creutzfeldt-Jakob
‘Kinderen met groeihormoondeficiëntie worden al sinds 1970 behandeld met groeihormoon’ aldus Wit. ‘Dit hormoon wordt bij gezonde mensen in de hypofyse aangemaakt en circuleert door het lichaam. In de periferie stimuleert groeihormoon het vrijkomen van insulineachtige groeifactoren (IGF), die op de juiste plaatsen aanzetten tot groei. Aanvankelijk werd behandeld met groeihormoon uit de hypofyse van overleden mensen. Naar aanleiding van het optreden van gevallen van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob die met deze behandeling in verband werden gebracht is dit groeihormoon uit de handel genomen. Sinds 1986 worden kinderen met groeistoornissen behandeld met groeihormoon dat wordt geproduceerd door genetisch gemodificeerde bacteriën.’
Provocatietest
Het is niet eenvoudig om vast te stellen of een kind groeihormoondeficiënt is. De groeihormoonspiegel in de circulatie varieert sterk in de loop van de dag, zodat er niet een simpele grenswaarde bestaat. Om te bepalen of kinderen in aanmerking komen voor behandeling met groeihormoon hanteren Wit en zijn collega’s een aantal tests, waaronder meting van de concentratie van IGF-1. Ook wordt de reactie bepaald op een ‘groeihormoon provocatietest’, waarbij de kinderen bijvoorbeeld intraveneus arginine krijgen toegediend, waarna de groeihormoonproductie hoort toe te nemen. Verder wordt een vergelijking gemaakt van de aan de hand van een röntgenfoto bepaalde skeletleeftijd met de kalenderleeftijd. Als uit een aantal van deze tests blijkt dat een kind achter loopt in ontwikkeling is behandeling met groeihormoon geïndiceerd.
Eerder deze maand verscheen in het Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism een artikel van dr. Gerdine Kamp en collega’s. Kamp is vorig jaar bij Wit gepromoveerd, en het nu gepubliceerde artikel beschrijft een deel van haar promotieonderzoek. Wit: ‘Tot in de jaren negentig zijn er geen gecontroleerde studies uitgevoerd naar de werkzaamheid van groeihormoon bij kinderen met ISS. Men was er zo van overtuigd dat groeihormoon werkzaam zou zijn dat het niet ethisch geacht werd om een controlegroep kinderen behandeling met het middel te onthouden. Op basis van vergelijking van behandelde kinderen met patiënten die in voorgaande jaren niet behandeld waren wordt nu geschat dat behandeling vanaf de leeftijd van 11 jaar tot het bereiken van de eindlengte resulteert in een lengtewinst van gemiddeld 3-7 centimeter. Pas toen bleek dat de situatie niet zo zwart-wit lag als eerst werd gedacht kregen we toestemming voor een gecontroleerd onderzoek.’
Vroege botrijping
Kamp voerde twee van deze onderzoeken uit. In het eerste onderzoek werden kinderen van gemiddeld 6 jaar verdeeld in twee groepen, waarvan de ene groep werd behandeld met groeihormoon tot aan het begin van de puberteit. De kinderen zijn nog niet uitgegroeid, maar uit de tot nu toe bekend geworden onderzoeksresultaten blijkt dat de behandeling inderdaad leidt tot een snellere groei. De kinderen vertonen echter ook een versnelde botrijping, zodat de vrees bestaat dat ze eerder dan de kinderen uit de placebogroep in de puberteit zullen komen. Omdat na de puberteit alle groei stopt is het niet ondenkbaar dat de kinderen uit de controlegroep langer zullen doorgroeien, zodat de groeihormoonbehandeling aan het eind van de puberteit geen of maar weinig nettowinst zal hebben opgeleverd.
In het tweede gecontroleerde onderzoek werd de helft van een groep kinderen van gemiddeld elf jaar niet alleen behandeld met groeihormoon maar ook met een puberteitsremmer (triptoreline). De bedoeling was dat zo de periode werd verlengd waarin de kinderen gevoelig zijn voor de werking van groeihormoon. Ook deze kinderen zijn nog niet uitgegroeid, maar aan de hand van bepalingen van de skeletrijping verwacht Kamp dat de kinderen uit de behandelde groep langer zullen doorgroeien dan de kinderen uit de placebogroep. De te verwachten lengtewinst schat ze op 5 tot 10 centimeter. Over ongeveer 3 jaar zullen de definitieve resultaten van de studie worden gepubliceerd.